張海燕

·綜述·

Annexin A2與宮頸癌

張海燕

宮頸癌系多因素關(guān)聯(lián)疾病, 致病因素復(fù)雜, Annexin A2參與纖溶、細(xì)胞骨架活動、胞膜運輸、細(xì)胞間黏附及細(xì)胞增殖、遷移與分化等。其與腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移相關(guān), 可作為診斷腫瘤的輔助指標(biāo)及評判腫瘤分級、預(yù)后的因子。

宮頸癌；Annexin A2

宮頸癌是發(fā)病率和死亡率僅次于乳腺癌較常見的婦科惡性腫瘤,全球?qū)m頸癌發(fā)病人數(shù)逐年增加, 2006年報道56萬；每年都有很多婦女死于宮頸癌, 且80%發(fā)生在發(fā)展中國家［1］。宮頸癌患者不斷增加。宮頸癌系多因素關(guān)聯(lián)疾病, 致病因素復(fù)雜, 涉及癌基因激活、抑癌基因失活、腫瘤細(xì)胞凋亡受抑制以及細(xì)胞分化和增殖有關(guān)的信號傳導(dǎo)失調(diào)等, 因此,進行基因研究, 為腫瘤的診斷, 治療等提供有效的分子工具。Annexin A2參與纖溶、病毒感染及細(xì)胞增殖、遷移與分化等。其與腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移相關(guān), 可作為診斷腫瘤的輔助指標(biāo)及評判腫瘤分級、預(yù)后的參考價值。就Annexin A2與宮頸癌發(fā)生發(fā)展, 侵襲和轉(zhuǎn)移之間關(guān)系的進展綜述如下。

宮頸癌的確切發(fā)病機制至今尚未完全明了, 一直處于研究探索階段。近幾年, 在宮頸癌病因?qū)W研究方面取得了很大進展。

1 Annexin A2概述

Annexin A2分子最早在Rous 肉瘤轉(zhuǎn)化的雞胚胎成纖維細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn),是一類Ca2+介導(dǎo)的磷脂結(jié)合特性的蛋白質(zhì)超家族成員之一。Annexin A2 主要表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和一些腫瘤細(xì)胞, 其在增生和轉(zhuǎn)化的細(xì)胞中高表達(dá), 在終末分化的細(xì)胞中低表達(dá)。Annexin A2參與生物膜的形成、細(xì)胞的吞噬和吞飲、細(xì)胞膜的運輸、細(xì)胞骨架的穩(wěn)定、離子通道的形成、開啟及調(diào)節(jié)離子流量等。既往的多種研究提示Annexin A2 的表達(dá)、定位的改變、活性失調(diào)等可能與多種疾病包括腫瘤的病理過程有關(guān)［2］。 Annexin A2蛋白存在于細(xì)胞質(zhì)膜下、儲Ca2+細(xì)胞器附近、核內(nèi)及細(xì)胞外基質(zhì)中。其表達(dá)失調(diào)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),可能在腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移機制的形成過程中扮演重要角色。在頭頸部鱗狀上皮細(xì)胞癌中, Annexin A2高表達(dá), 并與癌的分化程度相關(guān)。王勇等［3］研究發(fā)現(xiàn), Annexin A2不但在胃癌中表達(dá)高, 且其表達(dá)與胃癌分期、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等病理學(xué)特征也有良好的相關(guān)性, 越是晚期癌, 表達(dá)越高。Annexin A2 使多種蛋白酶及其底物在腫瘤細(xì)胞表面共區(qū)域化而促進:①激活蛋白酶前體啟動蛋白水解級聯(lián)反應(yīng)；②選擇性降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白, 從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞從原發(fā)腫瘤脫離并遷移、侵犯局部組織［4］, 這樣就為腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移創(chuàng)造了條件。

2 Annexin A2與宮頸癌的關(guān)系

Annexin A2表達(dá)失調(diào)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),有可能在腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移機制的形成過程中扮演重要角色。在頭頸部鱗狀上皮細(xì)胞癌中, Annexin A2高表達(dá), 并與癌的分化程度相關(guān)。王勇等［3］研究發(fā)現(xiàn), Annexin A2在胃癌中表達(dá)高, 而且其表達(dá)與胃癌分期、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等病理學(xué)特征也有關(guān), 晚期癌表達(dá)較早期癌高。Annexin A2 因有以下特性使腫瘤具有局部浸潤和遠(yuǎn)距離轉(zhuǎn)移能力, ①激活蛋白酶前體啟動蛋白水解級聯(lián)反應(yīng)；②選擇性降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白, 從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞從原發(fā)腫瘤脫離并遷移、侵犯局部組織［4］, 這樣就為腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移創(chuàng)造了條件, 是惡性腫瘤致患者死亡的主要原因。故而Annexin A2與惡性腫瘤有相關(guān)性。有研究報道, Annexin A2的異常激活參與了多種腫瘤(如肝癌、胃癌、胰腺癌等)的發(fā)病機制, 那么它在宮頸癌中是否也如此? Bae等［5］用雙向凝膠電泳技術(shù)檢測人正常宮頸上皮與宮頸鱗癌的蛋白表達(dá),發(fā)現(xiàn)Annexin A2在宮頸鱗癌表達(dá)較正常宮頸上皮明顯上調(diào), 其表達(dá)隨病變惡性程度的進展而增加明顯。證明Annexin A2可能參與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展。目前, Annexin A2在宮頸癌的研究較少, 其具體細(xì)節(jié)、機制尚不清楚。

Annexin A2可以通過MAPK信號通路刺激細(xì)胞核因子κB 配體的受體活化因子的表達(dá), NF-κB通過表達(dá)與血管生成及腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移等有關(guān)的基因, 促進宮頸癌向前進展。但具體機制尚不清楚。Annexin A2可通過激活NF-κB參與宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展。

核因子κB是一組廣泛存在于哺乳動物細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄因子。經(jīng)研究, NF-κB參與炎癥和自身免疫反應(yīng)相關(guān)的基因調(diào)控, 還參與骨的重建以及皮膚附屬器官的發(fā)生。有部分研究發(fā)現(xiàn), NF-κB能夠引起明顯的癌變轉(zhuǎn)化效應(yīng)；癌變前細(xì)胞在腫瘤基質(zhì)中的NF-κB的激活作用下, 可以癌變?，F(xiàn)NF-κB已被確認(rèn)從屬原癌基因家族, 在腫瘤的癌變過程中扮演重要角色［6］, 從而為研究腫瘤提供了一個切入點。

經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)腫瘤的形成與演進主要經(jīng)歷腫瘤細(xì)胞的啟動、發(fā)展以及新血管的生成、入侵和轉(zhuǎn)移等幾個過程。而NF-κB經(jīng) 激活后參與這些過程: NF-κB 的激活可以阻斷腫瘤細(xì)胞的凋亡和促進其增殖［7］。進一步研究發(fā)現(xiàn)NF-κB 介導(dǎo)腫瘤發(fā)生發(fā)展、血管形成、轉(zhuǎn)移等過程相關(guān)基因的表達(dá)［8］在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

綜上所述, 宮頸癌的發(fā)生發(fā)展是一個包含多種致瘤因素的復(fù)雜過程, 就基因而言, 癌基因的表達(dá), 抑癌基因丟失,細(xì)胞的增殖、凋亡, 促細(xì)胞周期的基因上調(diào)、下調(diào)或缺失等, 最終引起遺傳物質(zhì)的改變, 進而導(dǎo)致宮頸腫瘤的發(fā)生。Annexin A2、NF-κB在不同腫瘤組織中的表達(dá)水平也不同。Annexin A2在許多惡性腫瘤中表達(dá)上調(diào), 如腦癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、血液腫瘤等, 而在前列腺癌中表達(dá)下調(diào)。經(jīng)研究, NF-kB在免疫、腫瘤的形成以及腫瘤細(xì)胞對化療藥物的耐藥性等病理生理過程中起著抑制細(xì)胞凋亡的作用。Annexin A2在腫瘤中的異常表達(dá)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、浸潤、轉(zhuǎn)移、預(yù)后密切相關(guān)。Annexin A2 在高侵襲、高轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤中的異常表達(dá)使其有成為判斷腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移能力及腫瘤患者預(yù)后的標(biāo)志物及作為腫瘤基因治療靶分子的可能性增高。Annexin A2表達(dá)增高與宮頸癌的發(fā)生相關(guān), Annexin A2在宮頸癌中可能充當(dāng)癌基因的角色, 但其在宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展、浸潤、轉(zhuǎn)移過程中的具體作用機制仍有待于進一步研究。隨著Annexin A2與宮頸癌發(fā)展關(guān)系的深入研究,其有可能被開發(fā)為用于宮頸癌及其轉(zhuǎn)移的早期檢測、輔助診斷及治療的靶分子。

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