楊德華，易冬玲，譚鈞元，周曉飛，藍 英，張朝勇，張亦維，龍露萍，李繼科

手足口?。╤and,foot and mouth disease,HFMD）是由多種腸道病毒引起的急性傳染病，包括腸道病毒71 型（enterovirus 71,EV71）、致腸細胞病變?nèi)斯聝翰《?、柯薩奇病毒（coxsackievirus,Cox）A 組（16、4、5、7、9、10 型） 和Cox B 組（2、5、13 型） 等，以CoxAl6 和EV71 型為最常見[1]。HFMD 有一定的自限性，多發(fā)于嬰幼兒，多數(shù)為輕癥，但少數(shù)患兒可發(fā)展為重型及危重型，病情兇險，病死率高。我國自2008年以來，HFMD 發(fā)病率和重型病例數(shù)呈上升趨勢，尤其從2010年至今，每年HFMD 病例數(shù)均在150 萬例以上，2012年全國報道了219 萬例，死亡569例[2]。我中心為成都市定點收治重型HFMD的醫(yī)療機構，在大量的臨床工作中積累了一定的治療經(jīng)驗，現(xiàn)將結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象 我中心2011年1月—2012年12月住院的重型HFMD 患兒共484例，所有病例均符合《手足口病預防控制指南（2010年版）》[3]中重型HFMD的診斷標準，并排除符合危重型診斷標準者。

1.1.1 HFMD 診斷標準 ①臨床診斷病例：在流行季節(jié)發(fā)病，常見于學齡前兒童；發(fā)熱伴手、足、口、臀部皮疹，部分患者可無發(fā)熱。②確診病例：臨床診斷病例經(jīng)腸道病毒（CoxA16 和EV71等）特異性核酸檢測為陽性即可確診。

1.1.2 重型HFMD 診斷標準 HFMD 患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，如精神差、嗜睡、易驚、譫妄，或頭痛、嘔吐、肢體抖動、肌陣攣、眼球震顫、共濟失調(diào)、眼球運動障礙、無力或急性弛緩性麻痹、驚厥。體征可見腦膜刺激征，腱反射減弱或消失。

1.1.3 危重型HFMD 診斷標準 出現(xiàn)下列情況之一者為危重型HFMD：①頻繁抽搐、昏迷、腦疝；②呼吸困難、發(fā)紺、血性泡沫痰、肺部啰音等；③休克等循環(huán)功能不全表現(xiàn)。

1.2 方法 采用回顧性分析方法對重型患兒基本信息、臨床癥狀、相關實驗室檢查結果及靜脈免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin,IVIG）、腎上腺糖皮質(zhì)激素、脫水劑和米力農(nóng)（甲氰吡酮）的使用情況進行分析，探索重型HFMD 的救治方案。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 17.0 軟件進行統(tǒng)計分析。組間計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。多個樣本間的均數(shù)比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t 法。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料 484例中男291例（60.1%），女193例（39.9%），男女比為1.5∶1，患者年齡為3月齡～6歲，平均（2.17±0.60）歲，病程1～9（2.74±1.19）d，住院天數(shù)為3～15（6.14±1.78）d。

2.2 臨床表現(xiàn) 484例均有手和（或）足部皮疹（100%），其中精神差475例（98.1%），發(fā)熱463例（95.7%），驚跳463例（95.7%），激惹457例（94.4%），口腔皮疹（丘皰疹和/潰瘍）413例（85.3%），心率加快396例（81.8%），嘔吐194例（40.1%），血壓升高177例（36.6%），肢體抖動164例（33.9%）。見表1。

2.3 實驗室檢查 484例行白細胞、血糖、血乳酸和心肌酶檢查，291例（60.1%）白細胞計數(shù)升高，其中215例（44.4%）白細胞計數(shù)為（10～15）×109/L，心肌損傷184例（38.0%），血糖升高159例（32.9%），血乳酸升高150例（31.0%）。63例行腦脊液檢查，其中腦脊液細胞數(shù)增加53例（84.1%），蛋白升高30例（47.6%），葡萄糖、氯化物均正常。93例行腦部CT/MRI 檢查，均未見異常。X 線胸片異常81例（16.7%）。453例行病原學檢查，EV71 感染295例（65.2%），CoxA16 感染33例（7.3%），其他EV 感染21例（4.6%），病原學檢查陰性104例（22.9%）。見表2。

表1 患者臨床癥狀及體征Table1 Clinical signs and symptoms of the patients

表2 患者實驗室檢查指標Table2 Laboratory findings of the patients

2.4 治療 所有患兒予抗病毒、退熱等對癥治療，均予控制顱內(nèi)高壓。靜脈滴注20%甘露醇5～10 ml/kg，1 次/6～8 h，根據(jù)病情逐漸減量，共3～7 d；糖皮質(zhì)激素：地塞米松0.3 mg/次，1 次/12 h，根據(jù)病情逐漸減量，共3～5 d；部分患兒使用IVIG：總量400～2000 mg/kg，共1～3 d；部分患兒使用米力農(nóng)50 μg/kg 靜脈緩推后予維持劑量0.25～0.75 μg/(kg·min)持續(xù)靜脈滴注，共1～3 d；合并細菌感染者合理應用抗生素；出現(xiàn)心肌損傷及肝功能異常者給予護心、保肝藥物。住院天數(shù)3～15 d，平均6.14 d，均痊愈出院，無一例轉為危重癥。

186 例使用IVIG，總劑量400～800 mg/kg（含800 mg/kg）者97例（52.1%），800～2000 mg/kg 者89例（47.9%）。按使用IVIG 與否及使用劑量不同將患兒分為3 組，組1 IVIG 用量為400～800 mg/kg（含800 mg/kg）；組2 為800～2000 mg/kg；組3 為未使用IVIG 者。各組年齡、病程、發(fā)熱程度、心率、血壓、是否驚跳、嘔吐、精神差等方面比較差異無統(tǒng)計學意義。組1、組2 和組3 在血糖升高（≥8.5 mmol/L）和白細胞升高（≥15×109/L）方面比較差異有統(tǒng)計學意義，血糖升高分別為63例（64.9%）、58例（65.2%）和26例（8.7%），白細胞升高分別為34例（35.1%）、32例（35.9%）和18例（6.0%），但組1 和組2 比較差異無統(tǒng)計學意義（表3）。3 組驚跳、精神差和發(fā)熱消退時間比較，差異無統(tǒng)計學意義。3組住院天數(shù)比較差異有統(tǒng)計學意義，但組1 和組2間差異無統(tǒng)計學意義。

表3 不同劑量IVIG 組療效比較（±s）Table3 Comparison of the effect of different doses of IVIG （±s）

表3 不同劑量IVIG 組療效比較（±s）Table3 Comparison of the effect of different doses of IVIG （±s）

注：兩兩比較用LSD-t 法，組1 vs 組3，P <0.05；組2 vs 組3，P<0.05

項目 n組1組2組3 F 值P 值97 89 298驚跳消退時間（h）28.18±7.65 29.20±6.70 29.15±6.72 0.784 0.457精神差消退時間（h）14.50±4.89 14.54±6.00 15.30±6.23 0.989 0.373發(fā)熱消退時間（h）17.63±6.54 18.48±6.76 18.12±6.22 0.421 0.657住院天數(shù)（d）6.28±1.98 6.79±1.78 5.86±1.98 7.949 0.000

3 討 論

HFMD 大多數(shù)為輕癥，但近年來重型HFMD 呈逐漸增加的趨勢，若未得到及時治療，易發(fā)展為危重型，病死率高，研究重型預警指標和救治方案是臨床工作的重點。重型病例多由EV71 感染引起（80.60%）[4]。1969年，EV71 首次于美國加利福尼亞州患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的嬰兒糞便標本中被分離出來，此后全球多個國家和地區(qū)報道了EV71 引起的HFMD 流行。本組EV71 陽性率為65.2%，為重型病例的主要病原體，但尚有22.9%的病原體檢測為陰性，分析可能與本組部分患兒就診時間晚，采集咽拭子標本時已是發(fā)病3 d 后有關。

3.1 重型HFMD 神經(jīng)系統(tǒng)受累的最主要表現(xiàn) 本組神經(jīng)系統(tǒng)受累最主要癥狀包括精神差、驚跳和激惹，與《腸道病毒71 型（EV71）感染重癥病例臨床救治專家共識（2011年版）》[5]（以下簡稱《共識》）和臨床報道一致[6-8]，但發(fā)生率更高。此外，重型HFMD 患兒的體溫、心率、血壓和血糖等指標均有不同程度升高，若伴嘔吐和肢體抖動等提示重型可能性大，可行腦脊液檢查輔助診斷。

3.2 及早發(fā)現(xiàn)并控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應 目前較為公認的HFMD 重型發(fā)生機制是中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后出現(xiàn)的一系列神經(jīng)、體液和細胞因子等改變?；純焊腥静《竞笾饕ㄟ^血液和神經(jīng)途徑入侵中樞神經(jīng)系統(tǒng)，重型HFMD 患兒的腦膜、腦脊髓和腦干等部位可能存在較多的病毒特異性受體，因而常表現(xiàn)為腦膜炎、腦炎及腦脊髓炎等，而腦干是生命中樞之所在，一旦累及病情最為兇險，易發(fā)生死亡[9]。神經(jīng)源性肺水腫和循環(huán)衰竭常成為致死的主要原因，二者均發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的基礎上[10]。《共識》將EV71 感染分為5 期，其中第2 期（神經(jīng)系統(tǒng)受累期）屬于HFMD 重型，第3 期（心肺功能衰竭前期）和第4 期（心肺功能衰竭期）屬于危重型。我們在臨床上特別重視觀察患兒病情變化，及早發(fā)現(xiàn)重型（第2 期）傾向，采取措施阻止其向危重型（第3、4 期）發(fā)展，包括使用脫水劑、腎上腺皮質(zhì)激素、米力農(nóng)和IVIG 等，做到治療關口前移。本組無一例發(fā)展為危重型，均痊愈出院，與韓明鋒等[11]研究一致?？梢?，及早發(fā)現(xiàn)、及時控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性反應可能是阻斷病情進展的關鍵，積極治療肺水腫和循環(huán)衰竭是降低病死率的重要手段。

3.3 及時有效的對癥支持治療 目前重型HFMD多采取綜合治療，即及時有效的對癥支持治療，特別注意要加強病情觀察。

3.3.1 適時應用IVIG IVIG 有廣譜抗病毒、細菌或其他病原體的IgG 抗體，具有免疫替代和免疫調(diào)節(jié)的雙重治療作用，大劑量IVIG 可降低顱內(nèi)壓，增強中性粒細胞的趨化和吞噬病原體功能，同時也可減少使用激素引起感染合并癥的風險[12]。本組患兒血糖和白細胞明顯升高時酌情應用IVIG，有效阻斷了病情進展。因此HFMD 第2 期可適時使用IVIG，這與《共識》的觀點有所差異。本組觀察中還發(fā)現(xiàn)，小劑量（400～800 mg/kg）和大劑量（800～2000 mg/kg）IVIG 能達到相同的臨床效果，推薦總劑量為1000 mg/kg，分1～2 次應用。

3.3.2 及時應用脫水劑 重型病例腦干腦炎所致的局部水腫對顱內(nèi)壓影響相對較小，因此不能單純依靠顱內(nèi)壓決定脫水劑的應用，而應積極干預[13]。本組患兒均使用甘露醇控制顱內(nèi)壓，并根據(jù)病情逐漸減量，部分患兒聯(lián)合使用甘油果糖，有效緩解了腦水腫癥狀。

3.3.3 合理選擇血管活性藥 部分重型患兒心率加快、血壓升高，是其血管舒縮功能失調(diào)的表現(xiàn)[14]，若進一步發(fā)展則可能出現(xiàn)循環(huán)衰竭。因此，強心及控制血壓的治療也很重要，推薦使用米力農(nóng)，其具有強心、降壓、利尿和抗炎作用，臨床觀察療效較單純強心劑顯著。

3.3.4 酌情使用腎上腺糖皮質(zhì)激素 使用腎上腺糖皮質(zhì)激素，可降低血管通透性，改善微循環(huán)，提高應激能力，對血管源性腦水腫療效較好。一般認為地塞米松降顱內(nèi)壓作用較強，而水鈉潴留的不良反應較弱[15]，因此作為首選。

3.4 疫苗使用可望降低發(fā)病率 目前國內(nèi)HFMD疫苗尚未上市，但已成功完成了三期臨床評估，確認該疫苗的保護性、安全性及免疫原性均達到了令人滿意的效果。在完成接種后的1年內(nèi)，試驗疫苗對EV71 感染所致HFMD 的保護率達到90%，對EV71 感染所致疾病（包括HFMD 等）的保護率達到80.4%，對EV71 感染所致疾病的住院病例疫苗保護率為100%[16]。但因其僅針對EV71，國外有學者指出該疫苗對于降低HFMD 的總體發(fā)病率影響甚微[17]。對于臨床醫(yī)生來說，尋求更合理、更有效的治療方案仍是我們的艱巨任務。

重型HFMD 早期臨床表現(xiàn)較隱匿，神經(jīng)系統(tǒng)最主要表現(xiàn)包括精神差、驚跳和激惹，可做為重型HFMD 的預警指標進行重點觀察，及早發(fā)現(xiàn)重型傾向；持續(xù)發(fā)熱、心率加快、血壓升高、外周血白細胞計數(shù)升高和血糖升高可做為診斷重型HFMD 的重要依據(jù)。早期診斷，及時應用甘露醇和地塞米松，血壓升高時及時應用米力農(nóng)，血糖和白細胞明顯升高時酌情應用IVIG，則預后良好。

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