湯學(xué)超 楊曙光

(解放軍第88醫(yī)院心內(nèi)科，山東 泰安 271000)

Peet等〔1〕曾采用隔上內(nèi)臟神經(jīng)切除術(shù)治療嚴(yán)重高血壓，取得一定效果，但此方法創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多，常導(dǎo)致體位性低血壓、性功能障礙、膀胱括約肌功能不良等，使其臨床應(yīng)用受限。Krum等〔2〕首次采用經(jīng)導(dǎo)管射頻消融去腎交感神經(jīng)術(shù)(RDN)治療頑固性高血壓。由于該方法安全有效、創(chuàng)傷小，已成為頑固性高血壓治療研究的熱點(diǎn)。 本文簡(jiǎn)要介紹RDN治療頑固性高血壓的機(jī)制、方法及臨床研究現(xiàn)狀。

1 RDN治療頑固性高血壓的機(jī)制

腎交感神經(jīng)傳出神經(jīng)的核心調(diào)控區(qū)域位于延髓頭端腹外側(cè)部，節(jié)前纖維沿交感干下行，其軸突于腹腔神經(jīng)節(jié)、腸系膜上神經(jīng)節(jié)和主動(dòng)脈腎神經(jīng)結(jié)換元，節(jié)后纖維呈藤蔓狀繞于腎動(dòng)脈血管壁，沿腎動(dòng)脈走行，進(jìn)入腎臟分布于小血管、皮質(zhì)及近髓腎單位〔3〕。腎交感傳入神經(jīng)元胞體位于背根神經(jīng)節(jié)，上行纖維投射于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多個(gè)區(qū)域，起調(diào)節(jié)交感信號(hào)傳出的作用〔4〕。研究顯示，低頻率刺激腎交感神經(jīng)，可激活β1腎上腺能受體，促進(jìn)腎素分泌，從而激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)；高頻率刺激腎交感神經(jīng)，可激活α1腎上腺能受體，降低腎血流量，減少水鈉排泄，造成容量負(fù)荷的增加〔5～7〕。RAAS激活及容量負(fù)荷的增加正是與高血壓的形成與發(fā)展密切相關(guān)〔8〕。腎交感神經(jīng)還可以通過影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)、對(duì)腎動(dòng)脈形態(tài)的影響而影響血壓。

試驗(yàn)研究顯示，內(nèi)臟交感切除術(shù)可以降低腎素、血管緊張素(Ang)Ⅱ及醛固酮水平，從而促進(jìn)鈉水排泄，降低外周血管阻力，使血壓下降〔9〕。利用特制的射頻消融導(dǎo)管系統(tǒng)，射頻消融腎交感神經(jīng)可降低腎交感神經(jīng)活性，且不造成腎動(dòng)脈損傷。低能量腎動(dòng)脈消融后，6個(gè)月病理檢查發(fā)現(xiàn)有交感神經(jīng)發(fā)生纖維化、腎動(dòng)脈中膜纖維化、動(dòng)脈外膜彈力層輕度破壞，但未見明顯的平滑肌細(xì)胞增生和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，說明射頻消融可對(duì)腎交感神經(jīng)產(chǎn)生有效的損傷，但對(duì)腎動(dòng)脈不造成顯著損害〔10〕。臨床研究表明，雙側(cè)腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)后，腎臟去甲腎上腺素分泌水平顯著減少，腎血流明顯增加，提示RDN治療高血壓的機(jī)制可能與阻斷腎交感的傳入及傳出神經(jīng)，抑制腎素釋放，增加腎血流等有關(guān)〔2〕。

2 RDN治療頑固性高血壓的臨床研究

Krum等〔2〕首次采用經(jīng)股動(dòng)脈逆行途徑進(jìn)行雙側(cè)腎動(dòng)脈環(huán)形點(diǎn)狀消融去除腎交感神經(jīng)治療頑固性高血壓，并對(duì)消融病例進(jìn)行了1年的隨訪。該研究共入選了50 例年齡>18歲、校正的腎小球?yàn)V過率(eGFR)>45 ml/min，173 m2、收縮壓>160 mmHg的成年頑固性高血壓患者，其中45例完成了RDN治療；5例由于腎動(dòng)脈解剖學(xué)原因(直徑<4 mm、長(zhǎng)度<20 mm或存在副腎動(dòng)脈)未行RDN治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，RDN組術(shù)后1、3、6、9、12 個(gè)月時(shí)患者收縮壓/舒張壓平均下降為14/10、21/10、22/11、24/11和27/17 mmHg。Symplicity HTN-1研究為一項(xiàng)開放、多中心、非隨機(jī)臨床隨訪研究〔11〕，該研究共入選澳大利亞、歐洲和美國(guó)的19個(gè)中心的153例頑固性高血壓患者，患者平均使用5種降壓藥物，基線診室血壓為(176/98±17/15)mmHg，eGFR為(83±20)ml/min。153例入選患者RDN治療后1、3、6、12、18和24個(gè)月，分別有138、135、76、64、36、18例患者完成了隨訪，結(jié)果顯示患者收縮壓/舒張壓分別下降20/10、24/11、25/11、23/11、26/14和32/14 mmHg；其中完成了24個(gè)月隨訪的18例患者在1、3、6、12、18和24個(gè)月，隨訪期收縮壓/舒張壓分別下降12/8、28/10、28/14、33/18、31/14和32/14 mmHg。研究結(jié)果說明頑固性高血壓患者經(jīng)RDN治療后，可在2年內(nèi)維持穩(wěn)定的降壓效果。

以上非隨機(jī)臨床觀察研究表明，RDN治療頑固性高血壓有效，隨后的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)了此項(xiàng)技術(shù)的有效性。Symplicity HTN-2研究為前瞻、隨機(jī)、對(duì)照的多中心臨床研究，共有24個(gè)高血壓中心參加〔12〕。入選患者年齡18～85歲，均使用至少3種降壓藥物，收縮壓仍然高于160 mmHg(或2型糖尿病患者收縮壓仍>150 mmHg)，并將eGFR<45 ml·min-1·m-2者、1型糖尿病患者、不能耐受磁共振檢查者、妊娠或計(jì)劃妊娠者、嚴(yán)重的狹窄性瓣膜疾病者、腎動(dòng)脈異常者及6個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、腦血管事件者排除。入選患者隨機(jī)分組，52例患者為RDN組，54例患者為對(duì)照組。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后6個(gè)月時(shí)RDN組診所血壓與基線相比下降32/12 mmHg,而對(duì)照組血壓無明顯變化(上升1/0 mmHg)；隨訪6個(gè)月時(shí)，RDN組收縮壓低于140/90 mmHg的比例顯著高于對(duì)照組(39% vs 6%，P<0.01)。隨訪6個(gè)月后，對(duì)照組46例患者行RDN治療，最后33例患者完成了12個(gè)月，31例患者完成了18個(gè)月隨訪，最初接受RDN組患者中有47例患者完成了1年的隨訪，43例完成了18個(gè)月隨訪。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示最初接受RDN組術(shù)后1年診所血壓與基線相比下降28/10 mm，交叉組術(shù)后1年所血壓與基線相比下降24/10 mmHg。隨訪18個(gè)月后結(jié)果顯示，最初接受RDN組診所血壓與基線相比下降32/12 mmHg，交叉組術(shù)后診所血壓與基線相比下降28/11 mmHg。該結(jié)果說明RDN控制血壓持久有效。研究還顯示，RDN治療組患者在不使用β受體阻滯劑的情況下心率呈下降趨勢(shì)，脈壓也改善，1/3的患者口服降壓藥的劑量減少，另有1/3的患者雖未減少口服降壓藥的劑量，但血壓控制更佳〔13，14〕。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，RDN治療頑固性高血壓的益處不僅限于降壓作用，還具有改善患者糖代謝及胰島素抵抗〔15〕，減少合并房顫患者肺靜脈隔離(PVI)術(shù)后房顫的復(fù)發(fā)〔16〕，改善左室肥厚及舒張功能〔17〕，改善嚴(yán)重心力衰竭患者的臨床轉(zhuǎn)歸〔18〕，改善動(dòng)脈僵硬度〔19〕及改善高血壓患者的心理精神狀況〔20〕。

一項(xiàng)研究納入50例頑固性高血壓患者，隨機(jī)分為接受RDN治療組(37例)和對(duì)照組(13例)。RDN治療3個(gè)月后，除血壓降低外，治療組的空腹血糖、胰島素水平、C肽及穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)均顯著改善，口服糖耐量試驗(yàn)(OGTT)中2 h血糖亦顯著降低〔17〕。另一項(xiàng)研究納入27例陣發(fā)性或持續(xù)性房顫(≥2種抗心律失常不能控制)，且合并頑固性高血壓患者，隨機(jī)分為單純PVI治療組(14例)或PVI+RDN治療組(13例)〔16〕。1年隨訪發(fā)現(xiàn)，PVI+RDN組未再?gòu)?fù)發(fā)房顫比例明顯高于單純PVI組(69% vs 29%，P=0.033)。Brandt等〔17〕的研究入選了64例頑固性高血壓患者，46例接受RDN治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，RDN組術(shù)后1個(gè)月、6個(gè)月收縮壓/舒張壓平均下降22.5/7.2、27.8/8.8 mmHg；平均室間隔厚度從(14.1±1.9)mm分別降至(13.4±2.1)、(12.5±1.4)mm；左室重量指數(shù)從(112.4±33.9)g/m2分別降至(103.6±30.5)、(94.9±29.8)g/m2；隨訪6個(gè)月時(shí)，等容舒張時(shí)間從(109.1±27.1)ms降至(85.6±24.4)ms，左室射血分?jǐn)?shù)從(63.1±8.1)%增加到(70.1±11.54)%。Brandt等〔17〕的研究提示，RDN不僅可以有效降低血壓，還可能逆轉(zhuǎn)高血壓的心臟損害，改善左室舒張功能。

在HTN研究組〔2，11，12〕的研究中，術(shù)中部分患者感覺疼痛，可通過靜脈使用麻醉、鎮(zhèn)靜劑消除；術(shù)后偶發(fā)的股動(dòng)脈假性動(dòng)脈瘤與RDN本身是無關(guān)；1例患者于RDN治療前發(fā)生腎動(dòng)脈夾層，可能與導(dǎo)管操作相關(guān)，通過腎動(dòng)脈支架治療后治愈；其余患者通過術(shù)前、術(shù)后腎動(dòng)脈造影對(duì)比、隨訪期腎動(dòng)脈CT、腎動(dòng)脈磁共振成像(MRI)、多普勒檢查僅發(fā)現(xiàn)1例新出現(xiàn)但無需治療的中度腎動(dòng)脈狹窄。術(shù)后腎功能檢查不僅未發(fā)現(xiàn)明顯腎功能惡化，還發(fā)現(xiàn)部分患者GFR增加。

3 展 望

目前的研究證實(shí)RDN是治療頑固性高血壓的一種安全有效的方法，但國(guó)內(nèi)專家對(duì)此種方法也提出了一些質(zhì)疑〔21〕：①RDN無法影響到交感神經(jīng)對(duì)皮質(zhì)腎單位的入球動(dòng)脈的收縮和顆粒細(xì)胞釋放腎素激活RAAS及腎上腺髓質(zhì)釋放兒茶酚胺類物質(zhì)；②全身的中等動(dòng)脈均有位于動(dòng)脈壁外膜的交感神經(jīng)末梢，腎動(dòng)脈只是中等動(dòng)脈的一部分，消融腎動(dòng)脈全壁層能控制全身的血壓調(diào)控有待于動(dòng)物試驗(yàn)研究的證實(shí)；③RDN對(duì)腎動(dòng)脈內(nèi)皮及中層平滑肌的損害會(huì)導(dǎo)致腎動(dòng)脈結(jié)構(gòu)的改變，甚至發(fā)生狹窄，因此對(duì)RDN的長(zhǎng)期安全性有待于進(jìn)一步證實(shí)。另外，部分患者RDN治療后血壓下降小于10 mmHg〔2〕，術(shù)前如何確定對(duì)RDN治療無應(yīng)答者，也需要進(jìn)一步研究。盡管目前RDN時(shí)所采用的環(huán)形點(diǎn)狀消融方法相對(duì)簡(jiǎn)單，但是更好的消融方法需進(jìn)一步探索，更易于操作的消融器械需進(jìn)一步更新。

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