張 磊

(東營(yíng)市勝利油田中心醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，山東 東營(yíng) 257034)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)屬于臨床常見(jiàn)疾病，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)滑膜炎，屬于系統(tǒng)性自身免疫性疾病，可引起進(jìn)行性、持續(xù)性的滑膜炎癥，導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)的畸形。臨床治療提倡盡早采用慢性抗風(fēng)濕藥物聯(lián)合治療〔1〕。 益賽普為一種腫瘤壞死因子(TNF)受體-抗體融合蛋白，治療RA具有顯著的效果〔2〕。甲氨蝶呤為臨床上治療RA最常見(jiàn)的藥物之一，取得了良好的治療效果。有學(xué)者報(bào)道，益賽普聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA具有起效快、療效明顯、副作用少的特點(diǎn)〔3〕，但其作用機(jī)制少見(jiàn)報(bào)道。本研究通過(guò)探討益賽普聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA前后血清白細(xì)胞介素(IL)-1、環(huán)氧合酶(COX)-2、TNF-α、IL-4和IL-10水平變化，探討其作用機(jī)制。

1 材料與方法

1.1研究對(duì)象 選取2012～2013年來(lái)我院風(fēng)濕科門診就診的RA患者46例，其中男17例，女29例，年齡25～60歲，診斷滿足美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)于1987年修正的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)〔4〕。排除對(duì)藥物具有過(guò)敏體質(zhì)的患者；精神異常者；內(nèi)臟器官有嚴(yán)重疾病的患者；無(wú)消化道潰瘍、血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的病變。另抽取30例到我院進(jìn)行獻(xiàn)血的健康人群作為正常組。所有研究對(duì)象均簽署我院知情同意書。

1.2治療方法 治療組RA患者口服甲氨蝶呤10 mg/次，1次/w，同時(shí)皮下注射益賽普，25 mg/次，2次/w，連續(xù)治療12 w。

1.3指標(biāo)觀察 采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)治療前后RA患者血清中的IL-1β、COX-2、TNF-α、IL-4和IL-10的變化，實(shí)驗(yàn)步驟依照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。正常組按照上述步驟進(jìn)行檢測(cè)。

2 結(jié) 果

與正常組相比，RA患者治療前血清中的IL-1β、COX-2和TNF-α的水平顯著上升(6.36±0.86 vs 11.23±1.17，11.32±2.35 vs 27.65±1.76，7.66±0.93 vs 76.1±5.37)；血清IL-4，IL-10的水平與正常組相比無(wú)差異(30.11±1.67 vs 28.78±2.51，48.35±2.62 vs 47.21±2.83)。與治療前相比，治療后RA患者血清中的IL-1β、COX-2、TNF-α、IL-4和IL-10的值分別為6.85±0.78，17.25±2.33，9.61±1.02，46.45±1.08，71.25±1.76，其中IL-1β、COX-2和TNF-α水平治療后顯著下降，IL-4和IL-10水平顯著上升(P<0.05)。

3 討 論

RA作為自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制到目前為止尚未完全明確，有相關(guān)報(bào)道指出，單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等分泌的細(xì)胞因子在RA滑膜組織中大量浸潤(rùn)，細(xì)胞因子在促進(jìn)RA形成過(guò)程中起著關(guān)鍵的作用。

IL-1和TNF-α作為引起RA的關(guān)鍵因子，為促進(jìn)RA形成的病理因素〔5〕。有報(bào)道指出，正常的關(guān)節(jié)滑膜液中含有少量的IL-1，主要以IL-1β存在，在RA患者的血清中可檢測(cè)到大量的IL-1因子；并具有加快RA惡化的作用；同時(shí)具有促進(jìn)滑膜增厚等作用〔6，7〕。IL-1促進(jìn)淋巴細(xì)胞的分化，釋放前列腺素E2和膠原酶，其對(duì)滑膜的炎癥反應(yīng)具有促進(jìn)作用，可損傷軟骨基質(zhì)〔8〕。TNF-α作為引起RA滑膜炎的關(guān)鍵因子，具有促進(jìn)炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)的作用，在RA整個(gè)反應(yīng)進(jìn)程中表現(xiàn)活躍。TNF-α可激活淋巴細(xì)胞等，促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增生，并可誘導(dǎo)IL-1等炎癥介質(zhì)的生成，從而加重滑膜及軟骨的損傷〔6〕。臨床研究表明RA患者的血液和滑膜液中TNF-α水平增高，TNF-α受體表達(dá)量顯著增多〔9〕。甲氨蝶呤作為臨床治療RA經(jīng)典藥物，可降低RA患者滑膜組織中的IL-1和TNF-α的水平；益賽普通過(guò)影響RA形成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)發(fā)揮良好的治療RA的作用〔10〕。本研究說(shuō)明益賽普聯(lián)合甲氨蝶呤可通過(guò)下調(diào)IL-1和TNF-α治療RA。

有學(xué)者推測(cè)，RA患者IL-1和TNF-α高水平的表達(dá)，可誘導(dǎo)滑膜組織大量生成COX-2，促進(jìn)前列腺素E2的生成，引起炎癥反應(yīng)〔11〕。COX-2在介導(dǎo)炎癥的發(fā)生過(guò)程中起重要作用，在RA滑膜炎中表達(dá)增強(qiáng)。COX-2和血管因子可在RA的發(fā)生和發(fā)展中起著調(diào)控作用，當(dāng)給予COX-2拮抗劑時(shí)，前列腺素E2被抑制，從而減輕RA的炎癥反應(yīng)〔12〕。張永紅等〔13〕發(fā)現(xiàn)，通過(guò)抑制 COX-2 mRNA的表達(dá)，可減少前列腺素E2的合成，抑制滑膜細(xì)胞的增生，阻斷RA的發(fā)展，達(dá)到治療RA的目的。

IL-4和IL-10作為RA的主要拮抗因子被廣泛關(guān)注〔14〕。IL-4通過(guò)抑制多種致炎因子,減少IL-1和TNF-α在滑膜和軟骨細(xì)胞的表達(dá)，下調(diào)NO和減少前列腺素E2的合成，并具有保護(hù)軟骨和其他組織等功能，在RA過(guò)程中起到抑制炎癥反應(yīng)的作用〔15〕。IL-10可抑制TNF-α和IL-2等，阻斷前列腺素E2的合成；并誘導(dǎo)滑膜中產(chǎn)生IL-1的拮抗劑，發(fā)揮抗炎作用〔16〕。本研究結(jié)果表明，益賽普聯(lián)合甲氨蝶呤用藥可顯著的提高RA患者血清中的IL-4和IL-10的水平。

綜上，RA的發(fā)病機(jī)制尚不明確，而對(duì)細(xì)胞因子的研究可推動(dòng)對(duì)RA機(jī)制的認(rèn)識(shí)和探究〔15〕。益賽普聯(lián)合甲氨蝶呤可降低RA患者IL-1、TNF-α和COX-2的表達(dá)量，上調(diào)IL-4和IL-10而發(fā)揮治療的作用，為治療RA提供合理和科學(xué)的理論依據(jù)。

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