劉欣然 李京亮 于澤年

人們生活水平的日益提高和人口老齡化比重的日益加重，使糖尿病的發(fā)表率呈逐年上升趨勢(shì)，糖尿病腎病(DN)也隨之增加。糖尿病腎病是糖尿病的血管并發(fā)癥，糖尿病患者大約有30%～40%可發(fā)生糖尿病腎病的危險(xiǎn)。近年來(lái)眾多學(xué)者對(duì)糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制、預(yù)防和治療進(jìn)行了大量深入的研究，力求在細(xì)胞、分子、基因水平上尋找阻止腎小球硬化的有效治療方法，以期達(dá)到治療糖尿病的目的。

糖尿病腎病的基本病理改變?yōu)榧?xì)胞外基質(zhì)(ECM)聚集、基底膜增厚,晚期出現(xiàn)彌漫性腎小球硬化,導(dǎo)致腎功能衰竭，其機(jī)理涉及多種因素,確切機(jī)理尚不明了。高血糖、糖基化產(chǎn)物、血管緊張素Ⅱ、血流動(dòng)力學(xué)障礙以及多種細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子及趨炎癥反應(yīng)物質(zhì)的產(chǎn)生,最終導(dǎo)致腎小球系膜細(xì)胞外基質(zhì)聚集，是糖尿病腎病發(fā)病的基本機(jī)制。抑制系膜細(xì)胞的增殖、防止ECM過(guò)度積聚是阻斷糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的根本方法[1]。細(xì)胞內(nèi)信息傳導(dǎo)與細(xì)胞功能調(diào)節(jié)可在糖尿病腎病的治療起到重要作用，因此關(guān)于其研究也越來(lái)越受到重視，其中蛋白激酶C、絲裂原活化蛋白激酶、三七總苷是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。

1 蛋白激酶C

靶蛋白作為第二信使廣泛存在于許多組織內(nèi)，通過(guò)信號(hào)傳遞調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能和生長(zhǎng)。蛋白激酶C本身可增加腎小球堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子mRNA的表達(dá),其活性可提高腎小球細(xì)胞各種生長(zhǎng)因子的反應(yīng)性，對(duì)信號(hào)的傳遞有加強(qiáng)作用，導(dǎo)致腎小球增殖性的改變。高糖激活蛋白激酶C的作用主要體現(xiàn)在蛋白激酶C通道可刺激細(xì)胞基質(zhì)的聚集以及對(duì)血管基底膜的增厚上。另外，在腎小球內(nèi)皮和系膜細(xì)胞中, 蛋白激酶C對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)成分mRNA表達(dá)起到增加作用,對(duì)基質(zhì)蛋白的合成有促進(jìn)作用，并使其在胞膜外積聚。蛋白激酶C的活化對(duì)糖尿病腎組織TGF-β1mRNA的表達(dá)可起到增加作用，進(jìn)而導(dǎo)致TGF-β1升高?？傊咛钦T導(dǎo)的蛋白激酶C活化不僅對(duì)基質(zhì)蛋白基因表達(dá)有直接促進(jìn)作用，還可以間接增加細(xì)胞外基質(zhì)合成。

2 P38MAPK通路

絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)是細(xì)胞內(nèi)介導(dǎo)胞外刺激的重要信號(hào)系統(tǒng),是目前已知唯一一種受絡(luò)氨酸蛋白激酶磷酸化調(diào)節(jié)的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,它們各自被特定上游激酶所激活。MAPK信號(hào)通路能將多種細(xì)胞外刺激產(chǎn)生的信號(hào)從細(xì)胞膜傳到細(xì)胞內(nèi)，直接調(diào)節(jié)磷酸化轉(zhuǎn)錄因子的活性,調(diào)控基因表達(dá),在細(xì)胞增殖以及在細(xì)胞分化、發(fā)育、惡性轉(zhuǎn)化中起重要作用。高糖、糖基化產(chǎn)物、內(nèi)皮素、血管緊張素Ⅱ都可致腎系膜細(xì)胞MAPK激活,進(jìn)而磷酸化轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)基因表達(dá),參與糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展。Ham等人發(fā)現(xiàn)P38MAPK是由360個(gè)氨基酸構(gòu)成的蛋白?；罨腜38MAPK進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)使Start、Max/Myc復(fù)合體等核轉(zhuǎn)錄因子磷酸化,從而調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄,產(chǎn)生細(xì)胞因子,引起細(xì)胞增生、凋亡。

P38MAPK的激活因子可以通過(guò)多種途徑影響腎小球系膜外基質(zhì)的形成與降解,在糖尿病腎病的發(fā)展進(jìn)程中起到不容忽視的作用。通過(guò)對(duì)P38MAPK信號(hào)通路的調(diào)節(jié)治療糖尿病腎病逐漸成為一種新策略。

3 三七總苷PNS

提取于三七，為中藥制劑，主要成分是人參二醇和人參三醇，可活血祛瘀，通脈活絡(luò)。腎小球硬化和腎小管纖維化可通過(guò)用藥三七總苷得到明顯改善。三七總苷作用于腎小球硬化和腎小管纖維化的工作機(jī)制與通過(guò)抑制腎臟固有細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化而起抗纖維化作用有關(guān)，減輕腎小球及腎小管間質(zhì)損害，改善貧血，提高生存率。因此，三七總苷有望成為一種能夠有效抗腎臟纖維化、延緩慢性腎衰竭進(jìn)展的中藥。本研究欲在體外模擬糖尿病狀態(tài)下，探討PNS對(duì)大鼠腎系膜細(xì)胞增殖情況和細(xì)胞調(diào)亡形態(tài)學(xué)及P38MAPK通路在該過(guò)程中的可能作用，尋找防治糖尿病腎病的新方法。

研究表明，PNS與細(xì)胞膜表面蛋白及其它細(xì)胞外基質(zhì)蛋白相互作用而表現(xiàn)出抗增殖、抗纖維化等多種生物活性，同時(shí)對(duì)腎囊腫襯里上皮細(xì)胞細(xì)胞周期調(diào)控基因表達(dá)有影響，這為進(jìn)一步研究PNS對(duì)腎小球系膜細(xì)胞增殖的作用提供了可能性。此外PNS對(duì)其他原發(fā)的增殖性腎小球疾病如急進(jìn)性腎小球腎炎、繼發(fā)性腎小球病如狼瘡性腎炎等的作用和機(jī)制如何以及在缺血性腎小管損傷中PNS所起的作用等，也是值得我們進(jìn)一步去研究。

[1] 劉艷杰,姚秀松,賀穎，等. 糖尿病患者血漿載脂蛋白定量變化與糖尿病腎病相關(guān)性研究.中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2011，6(9)：42-44.