王亞斌

糖尿病現為影響健康的常見病。格列齊特片(Ⅱ)是二代磺脲類降血糖藥，屬不溶性藥物，生產中溶出度和脆碎度不易控制，作者考察了影響因素。

1 主要物料設備

格列齊特(天津新新制藥廠)。SHK250濕法制粒機(北京航空工藝研究所)、HZP28A壓片機(北京弘華機電新技術公司)。Lambda12紫外可見分光光度計(珀金埃爾默儀器(上海)公司)、RC806溶出儀(天津天大天發(fā)科技公司)、CS3脆碎度儀(天津創(chuàng)興電子設備公司)。

2 方法與結果

2.1基本工藝 取格列齊特、微晶纖維素和淀粉過100目篩，制粒機中混勻；加聚維酮K30水溶液，高速攪拌制粒，烘干、整粒，加硬脂酸鎂壓片。

2.2工藝分析和優(yōu)化 淀粉對不溶性藥物的崩解作用較顯著，對溶出可能有潛在影響，調節(jié)其用量，多次結果不佳，故考察以下因素。

2.2.1粘合劑A 疏水性藥物溶出度易受粘合劑影響[2]。用量大，片子硬度也大，溶出度隨之降低。用聚維酮水溶液作粘合劑，易于均勻濕潤且能使顆粒表面變?yōu)橛H水性，利于藥物崩解和溶出。每萬片原用0.2 kg，選0.16 kg①和0.24 kg②兩個水平。

2.2.2填充劑B 微晶纖維素可吸收大量水分而膨脹，有良好的流動性和可壓性，兼有潤滑和崩解作用。與難溶性藥物混合可改善溶出度[4]。每萬片原用0.56 kg，選0.52 kg①和0.60 kg②兩個水平。

2.2.3制粒時間C 制粒時間對顆粒粘合的松緊程度影響明顯，可能影響溶出度和脆碎度。原180 s/批，選150 s①和210 s②兩個水平。

2.2.4建立正交表L4(23)設計試驗。標準：溶出量1 h≤45%、3 h≥80%；脆碎度：減失重量≤0.5%，無斷裂、龜裂及粉碎片。

四次試驗結果，平均溶出量和脆碎度分別為(46.6%、78.3%，0.26%)、(37.8%、86.7%，0.19%)、(40.5%、89.4%，0.10%)、(42.5%、81.6%，0.29%)。位極及極差計算結果：1 h溶出量，最佳組合A2B2C2，影響趨勢 C>A> B；3 h溶出量，最佳組合A2B2C2，影響趨勢 C>B>A；1 h溶出量A影響相對B大，3 h溶出量B影響相對A大。

分析：A1條件下，溶出量1 h為43.6%、3 h為83.8%，脆碎度0.18%。A2條件下，溶出量1 h為40.2%、3 h為84.2%，脆碎度0.24%。B1條件下，溶出量1 h為42.2%、3 h為82.5%，脆碎度0.22%。B2條件下，溶出量1 h為41.5%、3 h為85.5%，脆碎度0.19%。

在A2或B2條件下，溶出度較好且結果相近，但B2脆碎度較好，考慮B成本較低，取之。主要因素確立為制粒時間210 s，每萬片用聚維酮K30 0.2 kg、微晶纖維素0.60 kg。

2.2.5按優(yōu)化工藝中試三批(20萬片/批)，照CP2010版二部質量標準全檢，均符合規(guī)定，其中溶出度1 h分別為43.5%、44.2%和42.9%，3 h分別為80.3%、79.8%和80.6%，脆碎度分別為0.13%、0.15%和0.12%。按CP2010版二部要求進行穩(wěn)定性試驗，定期檢驗，結果均符合標準。

3 討論

控制制粒時間，調整粘合劑和填充劑用量配比，能夠明顯改善格列齊特片(Ⅱ)的溶出度和脆碎度，操作簡便，工藝重現性好，成品質量符合規(guī)定，穩(wěn)定性好，優(yōu)化工藝在提高藥品生物利用度的同時可滿足質量要求，對放大生產有可行性意義。

[1] 國家藥典委員會.中國藥典.2010年版.二部.北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010:810.

[2] 周建平.藥劑學.第1版.南京:東南大學出版社,2007:235,231,230.