王偉蘭，張 超，朱 曼（.解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 00853；.天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院藥劑科，天津 300000）

隨著表皮生長因子受體酪氨酸激酶拮抗劑（EGFR-TKI）藥物的出現(xiàn)，非小細(xì)胞肺癌的治療進(jìn)入分子靶向的個體化治療時代。近幾年針對ALK通路的研究已成為熱點(diǎn)，針對該靶點(diǎn)的藥物克唑替尼已在肺腺癌的治療中取得較好效果，并于2013年在我國上市。約4%的非小細(xì)胞肺癌患者由于染色體重排產(chǎn)生了一個EML4-ALK融合基因，該基因產(chǎn)生的激酶可激活致癌通路。克唑替尼的Ⅲ期研究證實(shí)在包含ALK易位的癌癥患者中總體有效率是61%，預(yù)計無病生存時間大約為10個月[1]。FDA目前批準(zhǔn)克唑替尼用于ALK陽性的非小細(xì)胞肺癌的治療。克唑替尼是人體內(nèi)肝藥酶CYP3A4酶的體內(nèi)和體外抑制劑，與CYP3A4底物如芬太尼等合用，可能會導(dǎo)致底物藥物的血藥濃度升高。本文即討論患者在接受克唑替尼治療時與鎮(zhèn)痛藥物芬太尼透皮貼的相互作用、臨床意義及防治措施，為臨床合理用藥提供參考。

1 病例概況

患者，男性，56歲，因確診“左肺低分化腺癌多發(fā)骨轉(zhuǎn)移1年余”于2013年6月入院。患者2012年2月無明顯病因與誘因出現(xiàn)腰骶部酸痛，胸腰椎MRI提示胸腰椎多處骨質(zhì)破壞，考慮為轉(zhuǎn)移癌。2012年4月診斷為：左肺下葉低分化腺癌（Ⅳ期），左肺門、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，雙肺、肝、骨多發(fā)轉(zhuǎn)移。2012年4月開始培美曲塞聯(lián)合順鉑治療2周期，評價為穩(wěn)定（SD）。EGFR基因突變檢查結(jié)果：18、19、21外顯子無突變，20外顯子非T790突變。2012年6月開始口服厄洛替尼治療，評價為SD，3個月后復(fù)查為PD，行肺部病灶γ刀放療。2012年10月起繼續(xù)培美曲塞聯(lián)合順鉑治療第3、4周期，因不能耐受順鉑改為培美曲塞聯(lián)合厄洛替尼治療3周期，評價為SD。2013年3月因放療后出現(xiàn)放射性食管炎停服厄洛替尼。目前因胸背部及右腿疼痛服用鹽酸羥考酮緩釋片40 mg，q 12 h，疼痛控制不佳。否認(rèn)其它病史及藥物食物過敏史。

體格檢查：T 36.5 ℃，P 74次·min-1，R 18次·min-1，BP 120/80 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。

入院診斷：左肺下葉低分化腺癌（Ⅳ期） ，左肺門、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，雙肺、肝、骨多發(fā)轉(zhuǎn)移。入院后血生化、血常規(guī)檢查均正常。

2 主要治療經(jīng)過

患者主訴食管疼痛較前明顯緩解，但胸背部及右腿疼痛較前加重，且便秘嚴(yán)重，需聯(lián)合應(yīng)用多種通便藥物才能勉強(qiáng)排便?？紤]為長期應(yīng)用鹽酸羥考酮緩釋片所致不良反應(yīng)，且疼痛控制效果不佳，故將止痛藥物改為芬太尼透皮貼12.6 mg，貼胸，q 72 h，聯(lián)合塞來昔布膠囊（0.2 g，bid）與普瑞巴林緩釋片（75 mg，bid）?；颊咛弁疵黠@緩解，且便秘好轉(zhuǎn)，不使用其它藥物即可排便。

入院后完善各項(xiàng)檢查，復(fù)查肺部及腹部CT，結(jié)果提示出現(xiàn)右腎上腺新增病灶，考慮轉(zhuǎn)移瘤。評價療效：PD。EML4-ALK基因檢測結(jié)果提示：Exon-13、6a/b、20陽性，治療方案調(diào)整為口服靶向藥物克唑替尼。

克唑替尼說明書中提示該藥為CYP3A體內(nèi)和體外中度抑制劑，與CYP3A底物合用時，可能需要減少CYP3A底物劑量，尤其應(yīng)避免與治療指數(shù)較窄的藥物包括但不限于阿芬太尼、芬太尼、環(huán)孢霉素等合并使用。考慮芬太尼血藥濃度增加可能會引起呼吸抑制的嚴(yán)重不良反應(yīng)，而嗎啡不經(jīng)過肝藥酶代謝[1]，故將芬太尼透皮貼等效換算為硫酸嗎啡緩釋片（90 mg，q 12 h），其余止痛藥物不變?；颊咴俅纬霈F(xiàn)重度便秘，且止痛效果下降。臨床藥師建議可以在密切監(jiān)測患者呼吸功能的情況下，嘗試再次使用芬太尼透皮貼。后經(jīng)隨訪，更換為芬太尼透皮貼后患者未出現(xiàn)呼吸癥狀，且便秘反應(yīng)明顯減輕。

3 討論

患者在使用芬太尼透皮貼治療疼痛期間疼痛緩解較好，且無便秘癥狀，生活質(zhì)量較好，當(dāng)更換為硫酸嗎啡緩釋片后疼痛控制效果不佳且伴隨嚴(yán)重便秘，患者耐受性差，嚴(yán)重影響了生活質(zhì)量。本病例將結(jié)合文獻(xiàn)討論克唑替尼對芬太尼透皮貼的影響。

3.1 阿片類藥物的代謝途徑

我院臨床供應(yīng)的阿片類藥物主要有嗎啡（速效、緩控釋劑型），羥考酮緩釋片以及芬太尼透皮貼。嗎啡主要在肝臟內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合，故不經(jīng)過肝臟P450酶代謝[1]。羥考酮代謝反應(yīng)主要通過肝臟P450酶催化，研究認(rèn)為羥考酮N位脫甲基主要通過P450酶的CYP3A4和CYP3A5兩個亞型催化，O位脫甲基主要是通過CYP2D6亞型催化[2]。芬太尼是一種高清除率的藥物，主要由CYP3A4酶迅速代謝。克唑替尼為CYP3A4體內(nèi)和體外抑制劑，因此與芬太尼的相互作用最強(qiáng)，羥考酮次之，而與嗎啡不存在代謝途徑的相互作用。為避免克唑替尼抑制芬太尼代謝，從而使芬太尼血藥濃度升高，增加呼吸抑制嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險，故臨床將芬太尼透皮貼更換為硫酸嗎啡緩釋片。

3.2 阿片類藥物的便秘不良反應(yīng)比較

在阿片類藥物中，芬太尼所致便秘不良反應(yīng)最小。因芬太尼主要與中樞阿片受體結(jié)合，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果，不經(jīng)胃腸道直接進(jìn)入血液循環(huán)，極少與胃腸道的阿片受體結(jié)合，從而顯著降低便秘的發(fā)生。該患者在將芬太尼透皮貼調(diào)整為硫酸嗎啡緩釋片后，便秘反應(yīng)明顯加重，亦表明硫酸嗎啡緩釋片所致便秘的不良反應(yīng)較芬太尼透皮貼嚴(yán)重。

3.3 CYP3A4抑制劑對底物芬太尼的影響

一項(xiàng)CYP3A4強(qiáng)抑制劑酮康唑與芬太尼藥代動力學(xué)的相互作用研究結(jié)果顯示[3]，芬太尼以5 μg·kg-1與CYP3A4抑制劑酮康唑同時給藥時，其代謝受到顯著影響，AUC0-24h（13.0±4.5） nmol·h·L-1變?yōu)椋?6.8±6.6） nmol·h·L-1（P < 0.05）。但另一項(xiàng)CYP3A4強(qiáng)抑制劑伊曲康唑?qū)Ψ姨崴幋鷦恿W(xué)影響的研究結(jié)果顯示[4]，芬太尼在常規(guī)麻醉劑量（3 μg·kg-1）下與伊曲康唑同時給藥，其藥代動力學(xué)參數(shù)無統(tǒng)計學(xué)差異。針對該結(jié)果，首先應(yīng)了解伊曲康唑和芬太尼的代謝特性。有研究[5]顯示，伊曲康唑?qū)YP3A4的作用受到給藥劑量、方式的影響，不同CYP3A4酶抑制劑對同一底物作用強(qiáng)度亦不同。而有研究[6]表明，阿芬太尼的消除受到醋竹桃霉素影響，而芬太尼和舒芬太尼體內(nèi)藥代動力學(xué)卻不受酶抑制劑紅霉素的影響；此結(jié)果可能與該三種藥物的肝臟攝取率差異相關(guān)，阿芬太尼肝臟攝取率為0.3 ~ 0.5，而芬太尼和舒芬太尼肝臟攝取率分別為0.8 ~ 1.0和0.7 ~ 0.9，由于芬太尼的攝取率較高，可能即使酶活性發(fā)生了較大改變，也不會對其代謝造成較大影響。綜上可見，CYP3A4抑制劑對底物的影響取決于底物和酶抑制劑的代謝特性與劑量。

3.4 克唑替尼與CYP3A底物的相互作用

目前，克唑替尼與CYP3A底物相互作用的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)僅有針對咪達(dá)唑侖的研究，并建立了可以模擬體內(nèi)環(huán)境的體外實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停形匆娕c其他CYP3A底物相互作用的報道[2]。芬太尼為CYP3A4底物，其肝臟攝取率較高，故在低濃度下可能受到酶活性改變的影響較小。芬太尼在麻醉劑量下（3 μg·kg-1）給藥，CYP3A4強(qiáng)抑制劑對其影響尚不顯著，而克唑替尼僅為CYP3A4中度抑制劑，故認(rèn)為芬太尼透皮貼在小劑量緩慢釋放的止痛劑量下，受到克唑替尼的影響不會產(chǎn)生顯著臨床意義。由于芬太尼個體代謝可變性大，屬于治療指數(shù)窄的藥物，已引起人們對其代謝差異性的關(guān)注。研究[7]表明，對于同一患者，其代謝亦有較大可變性，影響因素包括吸收（貼的部位、皮膚狀況、溫度等）、聯(lián)用藥物的相互作用、肝藥酶基因多態(tài)性、性別及腫瘤類型，導(dǎo)致個體自身和個體間代謝差異大，不良反應(yīng)難以預(yù)測。故在應(yīng)用時，仍應(yīng)盡量避免與CYP3A4抑制劑合用，如必須聯(lián)用，則應(yīng)對患者進(jìn)行密切監(jiān)護(hù)或進(jìn)行劑量調(diào)整?？紤]該患者便秘嚴(yán)重，生活質(zhì)量受到明顯影響，故臨床藥師建議可以在密切監(jiān)測患者呼吸功能的情況下，嘗試按等效劑量再次使用芬太尼透皮貼。

4 小結(jié)

該患者為晚期肺腺癌，ALK基因檢測為陽性而使用克唑替尼進(jìn)行治療。患者同時使用的芬太尼透皮貼可能會受到克唑替尼的影響。由于患者難以耐受嗎啡引起的便秘，臨床藥師通過檢索文獻(xiàn)綜合分析了克唑替尼可能會對芬太尼透皮貼的影響，可知CYP3A4抑制劑對底物的影響取決于底物與酶抑制劑的代謝特性和劑量。故臨床藥師在指導(dǎo)臨床用藥時遇到酶抑制劑與酶底物同時使用時，不應(yīng)一律否定，而應(yīng)根據(jù)藥物特性、劑量等方面權(quán)衡利弊，促進(jìn)臨床合理用藥[8]。