戴廣海，郭曉川（解放軍總醫(yī)院腫瘤內(nèi)二科，北京 100853）

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胃癌靶向治療藥物新進(jìn)展

戴廣海，郭曉川（解放軍總醫(yī)院腫瘤內(nèi)二科，北京 100853）

胃癌是我國(guó)高發(fā)的消化道惡性腫瘤，總體預(yù)后不佳。近些年，雖然晚期胃癌患者生活質(zhì)量得到了一定的改善以及生存期的延長(zhǎng)，但晚期胃癌患者5年生存率較低，化療的療效也很局限。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，人們對(duì)于胃癌的發(fā)生發(fā)展有了深入的認(rèn)識(shí)，胃癌治療已進(jìn)入個(gè)體化靶向治療的新時(shí)代，靶向藥物通過與癌癥發(fā)生、腫瘤生長(zhǎng)所必需的特定分子靶點(diǎn)的作用來阻止癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。許多大型胃癌臨床試驗(yàn)評(píng)估了靶向藥物在晚期胃癌患者中的療效及安全性。及早篩查靶向治療相關(guān)生物標(biāo)志物，及早分類并有的放矢開展治療，將成為今后胃癌規(guī)范治療的主要方向。

胃癌；靶向藥物；新進(jìn)展

眾所周知，胃癌患者的生存遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其他大多數(shù)實(shí)體惡性腫瘤者，而胃癌根治術(shù)是最主要的治療手段。然而，多數(shù)胃癌患者早期缺乏明顯的臨床癥狀，在診斷時(shí)已經(jīng)失去了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，雖然化療已經(jīng)顯現(xiàn)出了部分生存期的延長(zhǎng)，但大多數(shù)化療療效局限且維持時(shí)間短，中位生存期為7 ～ 11個(gè)月，2年生存率小于10%[1-2]。近幾年，針對(duì)胃癌腫瘤發(fā)生信號(hào)通路的靶向藥物有了很大的發(fā)展，顯示出了積極的抗腫瘤活性。腫瘤細(xì)胞增殖、壞死、血管生成及浸潤(rùn)等相關(guān)信號(hào)通路提供了腫瘤治療的新型靶點(diǎn)。許多大型胃癌臨床試驗(yàn)評(píng)估了靶向藥物在晚期胃癌患者中的療效及安全性，抗HER-2單克隆抗體曲妥珠單抗已經(jīng)被驗(yàn)證可以提高HER-2陽(yáng)性胃癌患者的生存期。根據(jù)最新的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，本文從不同的腫瘤發(fā)生信號(hào)通路對(duì)胃癌靶向治療藥物及最新進(jìn)展進(jìn)行了初步總結(jié)。

1 EGFR抑制劑

1.1 抗HER-2單克隆抗體

EGFR在胃腸道惡性腫瘤中普遍高表達(dá)，且與惡性生物學(xué)行為及不良預(yù)后密切相關(guān)，提示EGFR可能成為抗腫瘤治療的靶點(diǎn)[3]。1985年HER-2作為治療靶點(diǎn)首次被克?。患?xì)胞膜表面的受體酪氨酸激酶，由原癌基因HER-2/neu編碼，目前HER-2是第一個(gè)也是唯一一個(gè)在胃癌中得到陽(yáng)性結(jié)果的治療靶點(diǎn)；曲妥珠單抗是抗HER-2代表藥物，是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，可選擇性地作用于人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER-2）的細(xì)胞外部位。ToGA[4]研究是一項(xiàng)全球、多中心、隨機(jī)、開放Ⅲ期臨床研究，是胃癌靶向治療的里程碑。研究結(jié)果顯示，曲妥珠單抗聯(lián)合化療可顯著延長(zhǎng)HER-2陽(yáng)性晚期胃癌患者中位生存期至13.8個(gè)月（單純化療對(duì)照組僅為11.1個(gè)月）；而在HER-2過度表達(dá)晚期胃癌患者中，中位生存期延長(zhǎng)至16.0個(gè)月。NCCN指南已明確推薦曲妥珠單抗應(yīng)用于HER-2陽(yáng)性晚期胃癌患者。HERMES試驗(yàn)，HERBIS-1[5]試驗(yàn)，CGOG1001多中心Ⅱ期研究及JFMC45-1102研究了曲妥珠單抗聯(lián)合不同化療方案對(duì)比單純化療在HER-2陽(yáng)性晚期胃癌患者的療效及安全性，結(jié)果均顯示療效顯著，耐受良好。由此可見，曲妥珠單抗可延長(zhǎng)HER-2陽(yáng)性晚期胃或胃食管結(jié)合部癌患者的生存期，且可與多種化療方案聯(lián)合應(yīng)用。

1.2 HER-2酪氨酸激酶抑制劑

拉帕替尼（lapatinib）是一種口服的小分子表皮生長(zhǎng)因子（HER-1，HER-2）酪氨酸激酶抑制劑，臨床上已證實(shí)可用于單藥或聯(lián)合卡培他濱治療HER-2過度表達(dá)的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。LOGIC[6]是一項(xiàng)研究CapeOx方案聯(lián)合或不聯(lián)合拉帕替尼治療HER-2陽(yáng)性晚期胃癌療效的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，此研究只在小于60歲及亞洲患者中觀察到了OS的獲益，并未達(dá)到改善OS的主要終點(diǎn)，在CapeOx基礎(chǔ)上增加拉帕替尼后改善了次要終點(diǎn)PFS、RR和緩解持續(xù)時(shí)間，但腹瀉和皮膚毒性發(fā)生率明顯增高。TITAN[7]研究顯示拉帕替尼聯(lián)合紫杉醇組較紫杉醇單藥組主要終點(diǎn)OS延長(zhǎng)2.1個(gè)月，但未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，主要原因可能是入組了35%預(yù)期以外的IHC0/1+患者。綜上所述，拉帕替尼在HER-2陽(yáng)性晚期胃癌一線、二線治療中的研究均未達(dá)到主要研究終點(diǎn)，是否在胃癌中有效尚需進(jìn)一步研究。

1.3 抗EGFR單克隆抗體

抗EGFR單克隆抗體在胃癌中的臨床研究目前為止是全軍覆沒。文獻(xiàn)[8]研究西妥昔單抗聯(lián)合CapeOx方案在胃癌的一線治療中并無(wú)PFS與OS的獲益；而REAL3[9]研究帕尼單抗聯(lián)合EOX方案在胃癌的一線治療中的mOS明顯短于單純化療組，mPFS、ORR無(wú)顯著差異；這兩個(gè)研究的陰性結(jié)果使眾多研究者對(duì)抗EGFR單克隆抗體在晚期胃癌中的進(jìn)一步臨床研究望而卻步，但是否與沒有進(jìn)一步篩選人群有關(guān)尚需進(jìn)一步研究。

2 抗血管生成藥物

2.1 貝伐珠單抗

貝伐珠單抗是一種人源化抗VEGF單克隆抗體，可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，用于治療多種腫瘤。目前在胃癌中的使用也逐漸受到人們的關(guān)注，有研究[10]發(fā)現(xiàn)，順鉑+卡培他濱片或FU+貝伐珠單抗較聯(lián)合安慰劑組一線治療進(jìn)展期胃癌主要研究終點(diǎn) OS未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差別（10.1個(gè)月和12.1個(gè)月），但中位PFS及ORR均獲益，亞組分析在地域之間有差異；且血漿高水平VEGF-A 及低水平neuropilin-1表達(dá)分別與貝伐珠單抗的OS延長(zhǎng)相關(guān)，因此期待相關(guān)腫瘤標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)及貝伐珠單抗在晚期胃癌患者中的進(jìn)一步臨床研究。

2.2 Ramucirumab

Ramucirumab[11]是一種全人源抗VEGFR-2單克隆抗體，可阻止VEGF與VEGFR-2的結(jié)合，從而產(chǎn)生抗血管生成作用，主要的不良反應(yīng)與貝伐珠單抗等抗血管生成藥物類似：高血壓、出血風(fēng)險(xiǎn)等。REGARD[12]研究已證實(shí)了Ramucirumab二線治療進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界腺癌中位PFS及OS均較安慰劑延長(zhǎng)；2014年ASCO-GI公布的RAINBOW研究[13]達(dá)到了主要研究終點(diǎn)，胃食管結(jié)合部癌和胃腺癌一線鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶治療進(jìn)展后Ramucirumab聯(lián)合紫杉較紫杉單藥RR、DCR、PFS、OS均可看到持續(xù)的生存獲益，聯(lián)合組OS從單純化療的7.36個(gè)月延長(zhǎng)到9.63個(gè)月。雖然聯(lián)合Ramucirumab組3級(jí)以上的不良反應(yīng)發(fā)生率增高，但兩組間因毒性導(dǎo)致的死亡事件發(fā)生比例相當(dāng)；提示Ramucirumab是一種對(duì)胃癌和胃食管結(jié)合部癌一線治療失敗后的有效新藥。2014年FDA已批準(zhǔn)Ramucirumab用于胃癌或胃食管結(jié)合處腺癌化療失敗后的患者。

2.3 VEGFR酪氨酸激酶抑制劑

阿帕替尼是一種分子靶向抗腫瘤藥物，和舒尼替尼、索拉非尼類似，屬于多靶點(diǎn)藥物，小分子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑，主要靶點(diǎn)包括VEGFR-2、RET、c-Kit及c-Src酪氨酸激酶[14]。2014年ASCO報(bào)道的阿帕替尼三線治療轉(zhuǎn)移性胃癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示了PFS、OS的明顯獲益，治療組OS為195 d，而對(duì)照組僅為140 d，且毒副反應(yīng)與其他VEGFR抑制劑的表現(xiàn)基本一致，嚴(yán)重的出血事件并不大于安慰劑組。該研究論證了阿帕替尼作為二線治療失敗的晚期胃癌患者治療的有效性及安全性。

3 PI3K-Akt-mTOR通路抑制劑

哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）位于PI3KAkt通路的下游，是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，屬于磷脂酰肌醇3-激酶相關(guān)激酶家族，是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和血管生成的關(guān)鍵蛋白激酶。Everolimus是mTOR抑制劑，臨床上主要用于預(yù)防腎移植和心臟移植手術(shù)后的排斥反應(yīng)。GRANITE-1[15-16]Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示Everolimus治療一線/二線化療失敗的轉(zhuǎn)移性胃癌患者，雖然PFS延長(zhǎng)了0.3個(gè)月，但主要研究終點(diǎn)OS并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此，關(guān)于Everolimus在轉(zhuǎn)移性胃癌患者中的臨床療效及安全性仍需進(jìn)一步的研究。

4 HGF/MET信號(hào)激活通路抑制劑

肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）是Met原癌基因跨膜酪氨酸激酶受體的配體，可通過多種方式促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、存活、轉(zhuǎn)移[17]。研究發(fā)現(xiàn)，HGF/MET通路失調(diào)與多種腫瘤包括胃癌的進(jìn)展、不良預(yù)后相關(guān)[18]；臨床前研究發(fā)現(xiàn)，抑制HGF/MET軸可以減少HGF介導(dǎo)的耐藥機(jī)制從而增加鉑類療效[19]。大約10% ～15%的胃癌患者M(jìn)ET蛋白高表達(dá)，且與患者的不良預(yù)后有關(guān)[20]，提示MET可能是胃癌患者合適的治療靶點(diǎn)。目前，一些以MET為靶點(diǎn)的單克隆抗體及小分子抑制劑正在研制。2012年RILOMET-1Ⅱ期研究（NCT01697072）顯示了Rilotumumab聯(lián)合ECX一線治療MET陽(yáng)性，HER-2陰性胃癌患者中有前景的療效和安全性，特別是亞組分析MET高表達(dá)患者中PFS與OS有改善。Onartuzumab是一種可阻斷MET激活的新藥，目前Onartuzumab聯(lián)合mFOLFOX6治療HER-2-/MET+ mGEC的隨機(jī)Ⅲ期研究正在患者募集階段，主要研究終點(diǎn)為OS，期待研究結(jié)果。

5 抗體-藥物偶聯(lián)物

目前，抗體-藥物偶聯(lián)物成為抗腫瘤治療的熱點(diǎn)，利用抗體對(duì)靶細(xì)胞的特異性結(jié)合能力，輸送高細(xì)胞毒性化學(xué)藥物，以此實(shí)現(xiàn)癌細(xì)胞的殺傷。創(chuàng)新生物導(dǎo)彈T-DM1是此類藥物的代表，由曲妥珠單抗及化療藥物（DM1）通過硫醚鍵分子SMCC結(jié)合而來，每個(gè)抗體分子平均偶聯(lián)3.5個(gè)DMA分子，因此它既具有曲妥珠單抗的生物活性，還可選擇性的將強(qiáng)效抗微管藥物DM1釋放到HER-2過度表達(dá)的腫瘤細(xì)胞。2013年已正式獲得FDA批準(zhǔn)，在美國(guó)及歐洲市場(chǎng)上市，用于治療既往接受過曲妥珠單抗及紫杉類藥物化療的HER-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者[21]，其獨(dú)特的作用機(jī)制及療效受到廣泛關(guān)注，推動(dòng)癌癥靶向治療進(jìn)入新階段。目前，一項(xiàng)T-DM1二線治療轉(zhuǎn)移性胃癌（MGC）的Ⅱ期研究正在進(jìn)行，研究結(jié)果值得期待。

6 總結(jié)與展望

綜上所述，曲妥珠單抗在HER-2陽(yáng)性的晚期胃癌患者中已經(jīng)表現(xiàn)出臨床獲益，推薦所有HER-2陽(yáng)性晚期胃或胃食管結(jié)合部癌患者都應(yīng)考慮使用曲妥珠單抗單藥或聯(lián)合化療延長(zhǎng)生存期，但是這種獲益只局限于HER-2陽(yáng)性患者。近期研究表明Ramucirumab是一種對(duì)胃癌和胃食管結(jié)合部癌一線治療失敗后的有效新藥；阿帕替尼作為二線治療失敗的晚期胃癌患者治療具有有效性及安全性，填補(bǔ)了用小分子治療晚期胃癌的空白，為胃癌患者提供了新的選擇。期待更多關(guān)于胃癌靶向治療的相關(guān)預(yù)測(cè)、預(yù)后因子的篩選研究，以進(jìn)一步指導(dǎo)靶向用藥，真正實(shí)現(xiàn)胃癌患者的個(gè)體化、綜合、規(guī)范治療。

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New progress of targeted drug in gastric cancer

DAI Guang-hai, GUO Xiao-chuan(Medical Oncology Department Ⅱ of PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

Gastric cancer is a high-incidence gastrointestinal malignant tumour in China, and the overall prognosis is poor. Recently, although the quality of life and the survival of patients with advanced gastric cancer have been improved, the 5-year survival rate is still low and the ef fi cacy of chemotherapy is also very limited. With the development of molecular biology, there is a thorough understanding of the genesis and development of gastric cancer. At present, the treatment of gastric cancer has entered a new era of individual targeted therapy, targeted drugs can prevent the growth of cancer cells by binding speci fi c molecular targets which are essential for the development of cancer. Many large clinical trials had assessed the ef fi cacy and safety of targeted drugs in patients with gastric cancer. Screening targeted therapy-related biomarkers early and targeted therapy according to status of biomarkers will become the main direction of standard treatment of gastric cancer.

Gastric cancer; Targeted drug; New progress

R979.1

A

1672 – 8157(2014)05 – 0259 – 04

2014-07-22

2014-08-29）

戴廣海，男，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師。畢業(yè)于第四軍醫(yī)大學(xué)，現(xiàn)任解放軍總醫(yī)院腫瘤內(nèi)二科主任。主要研究方向?yàn)橄到y(tǒng)腫瘤以內(nèi)科治療為基礎(chǔ)的綜合治療，近年來積極組織和倡導(dǎo)推行胃腸道腫瘤的多學(xué)科模式下的綜合治療。已培養(yǎng)碩士30余名，博士4名。先后在國(guó)內(nèi)外期刊發(fā)表論著60余篇，包括SCI 10余篇。先后獲得軍隊(duì)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)2項(xiàng)、軍隊(duì)科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)1項(xiàng)、軍隊(duì)醫(yī)療成果三等獎(jiǎng)1項(xiàng)、北京市科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)。先后承擔(dān)國(guó)家自然科學(xué)基金1項(xiàng)，軍隊(duì)十一五課題1項(xiàng)，北京市自然科學(xué)基金1項(xiàng)，首都特色臨床項(xiàng)目1項(xiàng)和吳階平臨床醫(yī)學(xué)基金4項(xiàng)科研課題。目前擔(dān)任中央軍委保健會(huì)診專家，中國(guó)臨床腫瘤協(xié)作中心神經(jīng)內(nèi)分泌瘤專家委員會(huì)委員，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)抗癌藥物專業(yè)委員會(huì)委員,胃癌專業(yè)委員會(huì)委員，納米腫瘤學(xué)專業(yè)委員會(huì)委員，軍隊(duì)腫瘤學(xué)專業(yè)委員會(huì)和微血管專業(yè)委員會(huì)委員，中國(guó)老年學(xué)學(xué)會(huì)老年腫瘤專業(yè)委員會(huì)胃腸分委會(huì)常務(wù)委員，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）會(huì)員，中華癌癥姑息醫(yī)學(xué)雜志、肝癌雜志編委和中華醫(yī)學(xué)雜志、中國(guó)腫瘤臨床雜志首席審稿專家。

吳階平醫(yī)學(xué)基金會(huì)臨床科研專項(xiàng)資助課題（320.6750.1233）

戴廣海，男，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事消化系統(tǒng)腫瘤以內(nèi)科治療為基礎(chǔ)的綜合治療研究。E-mail：daigh60@sohu.com

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