王艷喬綜述，楊 薇審校

多發(fā)性硬化(Multiple sclerosis，MS)是一種以中樞神經系統(tǒng)白質慢性炎性脫髓鞘為主要病理過程的自身免疫疾病，其確切的病因及發(fā)病機制迄今不明，可能與病毒感染、自身免疫反應、遺傳及環(huán)境等多種因素相關。臨床工作中發(fā)現(xiàn)，部分MS 患者常同時或先后患有兩種或以上的自身免疫疾病，有學者將這種現(xiàn)象稱為自身免疫共病(Autoimmune comorbidity)［1］。近年來，關于MS 與自身免疫共病相關性的研究正逐步受到醫(yī)學工作者的重視，成為研究熱點。本文將從二者的發(fā)病情況、發(fā)病機制、相互影響等方面進行簡要綜述。

1 發(fā)病情況

近15 年來，自身免疫疾病的發(fā)病率在全球范圍內呈上升趨勢，有報道稱世界范圍內有0.4%～0.5%的人口同時或先后罹患著兩種或兩種以上的自身免疫疾病，此現(xiàn)象多見于多發(fā)性硬化、類風濕性關節(jié)炎、自身免疫性甲狀腺疾病、I 型糖尿病及白癜風等疾病［1］。MS 為中樞神經系統(tǒng)自身免疫性疾病的典型代表，近年來多數(shù)研究結果認為MS 患者合并自身免疫疾病的風險高于一般人群。2010 年，中國臺灣學者Kang 等人應用條件性邏輯回歸分析方法發(fā)現(xiàn)臺灣地區(qū)MS患者易合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡及類風濕性關節(jié)炎［2］。同年，基于美國加利福尼亞北部醫(yī)療工程數(shù)據庫資料顯示，MS 患者易合并葡萄膜炎、炎癥性腸病及Bell 麻痹等自身免疫疾病［3］。2013 年，Ruth Dobson 等人的薈萃分析結果指出，MS患者及其一級親屬與正常人群相比，出現(xiàn)甲狀腺自身抗體升高、甲狀腺功能異常及罹患自身免疫性甲狀腺疾病的風險均顯著升高，且MS 患者同時患炎癥性腸病及牛皮癬的風險亦有所升高［4］。

與此同時，也有部分研究結果與上述結論相悖。例如:2008 年，Emily C.Somers 等人針對英國通用實踐研究數(shù)據庫的資料研究后指出，MS 與自身免疫性甲狀腺炎的發(fā)病率間并無顯著關聯(lián)，且MS 與類風濕性關節(jié)炎的發(fā)病率甚至呈反比變化［5］。2012 年，加拿大學者Ruth Ann Marrie 等人對4192 名MS 患者的健康管理數(shù)據進行驗證性研究后指出，MS患者甲狀腺疾病的發(fā)病率與一般人群并無差異［6］。綜上可見，目前MS 患者自身免疫性疾病的發(fā)病率、疾病類型等研究結果尚存爭議，筆者認為應用規(guī)范有效的統(tǒng)計學方法、在MS發(fā)病率不同地區(qū)、對于MS 不同時期、不同亞型的大規(guī)模多中心研究，對于得出一致結論或有所助益。

2 發(fā)病機制

MS 與自身免疫共病的發(fā)病機制仍處于探索階段，但多數(shù)學者認為與遺傳易感性、自身免疫異常、環(huán)境因素等多因素的綜合作用相關，分析如下。

MS 與其他自身免疫疾病可能具有共同的遺傳易感性。從遺傳學角度探究疾病易感基因對闡明其病因及發(fā)病機制有著重要意義。提及自身免疫疾病的遺傳易感性，人主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex，MHC)的基因多態(tài)性是不可不提的主題。早期研究也已證明，人類的多種自身免疫疾病，如I 型糖尿病、類風濕性關節(jié)炎、尋常性天皰瘡、重癥肌無力、MS 等，均與MHC I 型或II 型基因的特定等位基因有著密切的聯(lián)系。人類MHC 亦即白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)中的HLA-A*02、HLA-B*44、HLA-C*05、HLA-C*08、HLA-DRB1(DRB1*03，DRB1*07，DRB1*11，DRB1*14、DRB1*15)等多種等位基因均先后證實與MS 的易感性相關，其中以HLA-DRB1*15:01 相關性最強［7］。隨后研究相繼顯示，HLA-DRB1*15:01 分別與歐洲人、阿拉伯人及日本人中系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患病相關［8，9］，提示著不同的自身免疫疾病或許具有共同的遺傳易感性。全基因組關聯(lián)研究(genome-wide association study，GWAS)的發(fā)展為發(fā)現(xiàn)易感基因起到重要作用。2007 年，GWAS 成功證實，許多單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)與常見疾病的易感性相關［10］。最近研究發(fā)現(xiàn)，18q22上CD226 的非同義單核苷酸多態(tài)性(CD226 Gly307Ser/rs763361)與包括I 型糖尿病、類風濕關節(jié)炎、Graves 病及MS在內的多種自身免疫疾病相關性較高，認為其可能通過影響T 細胞的信號轉導，在多種自身免疫疾病中發(fā)揮致病作用［11～13］。關于GWAS 的研究中尚發(fā)現(xiàn)與MS 相關的非HLA基因中，大多涉及免疫系統(tǒng)相關成分，特別是輔助性T 細胞的分化過程，如細胞因子(CXCR5、IL2RA、IL12RB1、IL22RA2、IL12A、IL12B、TNFRSF1A)、共刺激因子(CD40、CD80、CD86)和信號傳導通路(STAT3、STAT1、TYK2)等。這些基因中有部分基因與其它免疫性疾病亦存在關聯(lián)，提示這些免疫性疾病可能存在共同的遺傳因素及免疫機制［14］。

此外，環(huán)境因素亦可能通過直接或間接作用增加MS 和自身免疫性疾病的發(fā)病率。據報道，吸煙為MS 危險因素之一［15］，北美MS 研究委員會指出，MS 患者中吸煙者合并自身免疫性疾病(主要為自身免疫性甲狀腺疾病、類風濕性關節(jié)炎及炎癥性腸病)的風險較非吸煙者顯著升高［16］。另有研究稱維生素D 缺乏可能參與MS 及系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病機制［17］，維生素D 在一定程度上與MS 的復發(fā)、治療及預后相關，并有可能成為MS 病情的評價指標之一。2014 年，Manzel A 等人研究指出，以高脂肪、高蛋白、高糖及過量鹽攝入為特點的“西方飲食習慣”可能通過影響T 細胞功能而與自身免疫疾病的發(fā)病相關［18］。以上充分體現(xiàn)，MS 為遺傳易感性個體在多種環(huán)境因素作用下通過自身免疫異常發(fā)病的復雜疾病特點。

3 相互影響

在MS 與MS 伴隨疾病的相互影響方面，Marrie RA 學者頗有建樹，其多項研究分別從診斷、臨床表型、殘疾程度、生活質量、治療方案和預后等方面，對二者的相互影響進行較為全面的闡述［19～21］，指出發(fā)病早期因MS 癥狀尚不典型，易被伴隨疾病表現(xiàn)掩蓋，而導致延誤或遺漏診斷;MS 發(fā)病后伴隨疾病數(shù)量越多，其患者臨床表現(xiàn)往往越重，日后生活治療欠佳且復發(fā)頻繁;部分伴隨疾病可能與MS 在治療上存在矛盾，從而影響MS 治療方案的選取及治療效果等。上述研究中所涉及的伴隨疾病涵蓋較廣，包括軀體疾病、精神及行為疾病以及自身免疫疾病。

盡管MS 與其自身免疫共病的發(fā)病機制尚未完全明確，發(fā)病形式復雜多樣，但臨床工作中若能加強對自身免疫疾病聯(lián)合發(fā)病的警惕，重視疾病早期的篩查與防治，或可為患者盡早接受全面綜合治療爭取時間。同時，仍需針對MS 及自身免疫共病的發(fā)病機制進行深入探究，以期尋求靶向性治療，提高患者的生活質量。

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