張 楠 綜述，鄧述愷 審校

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州646000;2.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，四川 瀘州646000)

轉(zhuǎn)化生長因子－ β(transforming growth factor-β，TGF-β)是新近發(fā)現(xiàn)的具有多種生物學(xué)功能的生長因子超家族，在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化過程中起重要作用。近年來，許多學(xué)者在研究中發(fā)現(xiàn)TGF-β 與腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有緊密的聯(lián)系，表現(xiàn)為其對(duì)腫瘤的作用呈雙相性，即在腫瘤早期抑制細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)凋亡，而在腫瘤生長的進(jìn)展期作為腫瘤生長的刺激因子加速腫瘤生長轉(zhuǎn)移。這種在腫瘤發(fā)生初期與進(jìn)展期相反的作用特點(diǎn)逐漸引起了人們的關(guān)注，使TGF-β 的研究成為了腫瘤學(xué)研究領(lǐng)域的一大熱點(diǎn)。本文對(duì)TGF-β1 在非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)中的研究進(jìn)展做一簡要綜述。

1 TGF-β 及其受體的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)效應(yīng)

TGF-β 是由相對(duì)分子質(zhì)量為25 000 的同源二聚體組成，每個(gè)單體為112 個(gè)氯基酸，同活化素、抑制素、繆勒氏管抑制質(zhì)和骨形成蛋白等共同構(gòu)成調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化的TGF-β 超家族［1］。TGF-β 在哺乳動(dòng)物中，至少有TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3 等幾種亞型。其核苷酸序列具有高度同源性，且所編碼的前體分子C 端都有一段保守的半胱氨酸序列。異構(gòu)體間雖生物學(xué)特性非常接近，但分別由特定細(xì)胞表達(dá)。內(nèi)皮細(xì)胞及結(jié)締組織表達(dá)TGF-β1，上皮細(xì)胞及神經(jīng)元細(xì)胞表達(dá)TGF-β2，間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)TGF-β3［2］。因此，人體內(nèi)幾乎所有正常及癌變的組織或細(xì)胞都能合成釋放TGF-β，并表達(dá)其相應(yīng)受體。目前，對(duì)TGF-β1 的研究最為深入。TGF-β1 的基因定位于染色體19q13，是由7 個(gè)外顯子和6 個(gè)內(nèi)含子組成，都是以無活性前體形式存在，需經(jīng)活化后才具生物學(xué)活性。TGF-β 無論是通過自分泌途徑還是旁分泌途徑，都要與其受體結(jié)合才能發(fā)揮作用。TGF-β 受體(TβR)是TGF-β 細(xì)胞膜表面高親和力結(jié)合蛋白，用標(biāo)記分析法鑒定并命名了3 種TβR的亞型:Tβ-I、Tβ-Ⅱ、Tβ-Ⅲ，相對(duì)分子質(zhì)量分別為53 000、70 000 ～85 000、250 000 ～350 000。其中I、Ⅱ型受體為單次跨膜的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，通過磷酸化Smads 啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，而Ⅲ型受體是一種跨膜的蛋白聚糖，單獨(dú)存在時(shí)缺乏內(nèi)在活性，卻對(duì)TGF-β對(duì)機(jī)體發(fā)揮作用有重要影響［3］。

最初對(duì)TGF-β 的生物學(xué)功能研究主要在炎癥與組織修復(fù)等方面，近年來逐漸發(fā)現(xiàn)TGF-β 對(duì)細(xì)胞的生長、分化和免疫功能都有重要的調(diào)節(jié)作用。具體包括了:調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、凋亡、遷移、黏附以及細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生、抑制免疫活性細(xì)胞增殖和淋巴細(xì)胞的分化、抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生以及影響原癌基因的表達(dá)［4］。其中TGF-β1 還能誘導(dǎo)c-sis 的表達(dá)，并抑制了c-myc的表達(dá)，這種誘導(dǎo)或抑制作用與腫瘤發(fā)生有關(guān)［5］。

2 TGF-β 的信號(hào)通路與對(duì)腫瘤影響機(jī)制

2.1 TGF-β 的信號(hào)通路 目前，對(duì)TGF-β 的信號(hào)通路中細(xì)胞表面的TβR 激活、Smad 轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的形成和Smad 轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的作用機(jī)制已基本清楚。Smad 介導(dǎo)了TGF-β 的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，是目前所知惟一的TβR胞內(nèi)激酶的底物。近年來，越來越多的研究文獻(xiàn)提示，還存在獨(dú)立的Smad 的TGF-β 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)引發(fā)的細(xì)胞效應(yīng)。TGF-β 的信號(hào)傳導(dǎo)有賴于Tβ-I與Tβ-Ⅱ的共同存在，TβRⅡ可以不依賴Tβ-I而與TGF-β 結(jié)合，但需要Tβ-I向下游傳遞信號(hào)。Tβ-Ⅲ不直接參與信號(hào)的傳遞，主要是調(diào)節(jié)TGF-β 與信號(hào)受體的結(jié)合。TGF-β首先與Tβ-Ⅱ結(jié)合，TGF-β 的構(gòu)像會(huì)發(fā)生改變，易被Tβ-I識(shí)別而形成Tβ-Ⅱ-TGF-β-Tβ-I復(fù)合物?；罨腡β-I 進(jìn)而特異性地識(shí)別和磷酸化受體調(diào)節(jié)性Smad蛋白。Smad 蛋白有由Smad 基因編碼的相對(duì)分子質(zhì)量為42 000 ～60 000 的蛋白分子，是TGF-β 受體復(fù)合物的下游信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白，存在于細(xì)胞漿中可將信號(hào)由胞膜直接傳導(dǎo)至胞核［6］。目前，在哺乳動(dòng)物中已發(fā)現(xiàn)8種Smad 蛋白，從結(jié)構(gòu)和功能上分為3 個(gè)亞型:1)受體調(diào)節(jié)性Smad(R-Smad)包括Smad1、2、3、5、8，作為TβRI 激酶的底物活化后入核并調(diào)節(jié)特異基因的表達(dá);2)共同介導(dǎo)的Smad(Co-Smad)包括Smad4，其能與RSmad 相互作用形成異聚體;3)抑制性Smad(I-Smad)包括Smad6、7 對(duì)R-Smad 和Co-Smad 介導(dǎo)的基因表達(dá)通過抑制R-Smad 的磷酸化及其與Co-Smad 的結(jié)合，從而對(duì)TGF-β 信號(hào)傳導(dǎo)起負(fù)調(diào)控作用［7］。

2.2 TGF-β 對(duì)腫瘤影響機(jī)制 在正常的生理?xiàng)l件下，TGF-β/Smad 途徑在腫瘤發(fā)展的早期具有抑制腫瘤發(fā)展的作用，抑制細(xì)胞增殖，使細(xì)胞停留在G1期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。但在特定的情況下，如TβR 基因突變或Smad 蛋白功能的喪失，細(xì)胞丟失對(duì)TGF-β 誘導(dǎo)的生長抑制和凋亡信號(hào)的敏感性，細(xì)胞的生長失去調(diào)控，誘發(fā)細(xì)胞突變，導(dǎo)致癌變的發(fā)生。在許多人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)發(fā)生TβR 的改變，表現(xiàn)為基因突變、水平降低、功能喪失。針對(duì)Tβ-Ⅱ重復(fù)多嘌呤區(qū)的突變?cè)谖改[瘤和膠質(zhì)瘤研究中已有發(fā)現(xiàn)，但在子宮內(nèi)膜癌、肝癌和乳腺癌中相對(duì)較少見。另外，Tβ-I的突變雖然比較少見，但也有報(bào)道在卵巢、乳腺和胰腺惡性腫瘤以及T 細(xì)胞淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)了Tβ-I的突變［8］。另外，TGF-β 下游信號(hào)Smad 家族的功能喪失同樣的表現(xiàn)在許多人類腫瘤中，Smad 表達(dá)的丟失可使細(xì)胞逃避TGF-β 介導(dǎo)的生長抑制效應(yīng)，導(dǎo)致癌變的發(fā)生。在TGF-β/Smad 信號(hào)通路中的任一環(huán)節(jié)異常都可引起信號(hào)通路紊亂，從而導(dǎo)致多種腫瘤的發(fā)生。目前已在前列腺癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、膀胱癌及白血病等腫瘤中，發(fā)現(xiàn)TGF-β 信號(hào)傳導(dǎo)途徑中至少有一個(gè)成分發(fā)生改變［9］。最常見的是Smad4 的突變體在胰腺癌、結(jié)腸直腸癌中的有相當(dāng)高的檢出率。同時(shí)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的突變體也已在多種腫瘤細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，如Akhurst 等［10］多次報(bào)道了在白血病、胃、腸癌組織中發(fā)現(xiàn)CBP/P300 的突變。TGFβ 還可誘導(dǎo)上皮細(xì)胞和纖維母細(xì)胞中血管生成因子和連接組織生長因子的表達(dá)，并可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶-2、-9 的表達(dá)、分泌和激活，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞從基底膜上脫離。這一系列表現(xiàn)可能就是TGF-β 的癌變機(jī)制。而在臨床研究中已經(jīng)證實(shí)腫瘤內(nèi)或外周血中TGF-β 表達(dá)的上調(diào)與腫瘤微血管的密度呈正相關(guān)，可作為患者預(yù)后不良的指標(biāo)［11］。

3 TGF-β1 與NSCLC 的關(guān)系

肺癌作為我國目前發(fā)病率和致死率最高的腫瘤之一，其中又以NSCLC 為主(約占80%左右)，雖然近年來人們?cè)贜SCLC 的診療方面取得了較大發(fā)展，但是大多數(shù)NSCLC 患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已是晚期，失去了最佳治療時(shí)機(jī)。人們迫切需求一種較為可靠的指標(biāo)早期發(fā)現(xiàn)診斷NSCLC，評(píng)估腫瘤進(jìn)展情況及其預(yù)后，而TGF-β1 與NSCLC 發(fā)生及進(jìn)展密切相關(guān)。早在1998年Asselin-Patupel 等［12］從新鮮腫瘤標(biāo)本中提取mRNA 進(jìn)行反轉(zhuǎn)錄PCR，發(fā)現(xiàn)所有NSCLC 均有TGF-β1 mRNA 的高表達(dá)，提出TGF-β1 與NSCLC 可能存在某種聯(lián)系。而Domaga?a-Kulawik 等［13］通過測定肺癌患者支氣管肺泡液也發(fā)現(xiàn)存在高含量的TGF-β1，進(jìn)一步肯定了兩者之間的聯(lián)系。在接下來的研究中逐步證實(shí)了TGF-β1 表達(dá)也與腫瘤臨床分期有關(guān)。Hasegawa 等［14］應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)NSCLC 組織中的TGF-β1 水平進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示，Ⅲ期患者與I、Ⅱ期患者相比，TGF-β1水平明顯增高。同樣的Saji 等［15］通過對(duì)TGF-β1 mRNA 水平的檢測表明也證實(shí)TGF-β1 在肺腺癌組織中的表達(dá)明顯高于非腫瘤肺組織，并且隨著腫瘤分期的升高其表達(dá)也增加，同時(shí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的TGF-β1 表達(dá)水平高于無轉(zhuǎn)移組，最后經(jīng)過多組實(shí)驗(yàn)研究后指出TGF-B1 是促進(jìn)NSCLC 肺轉(zhuǎn)移的重要影響因子之一。馬進(jìn)安等［16］研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1 的陽性表達(dá)在腺癌中的表達(dá)高于鱗癌和小細(xì)胞癌，并再次驗(yàn)證了TGF-β1與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床分期明顯相關(guān)。這可能與腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的TGF-β1 能增強(qiáng)纖維蛋白酶，透明質(zhì)酸酶的活性，導(dǎo)致細(xì)胞基膜降解，從而使腫瘤運(yùn)行能力提高，促進(jìn)肺癌轉(zhuǎn)移有關(guān)［17］。在相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，小鼠的神經(jīng)原癌基因中活化TGF-β 信號(hào)增加了肺轉(zhuǎn)移的數(shù)目同時(shí)卻延緩了原發(fā)腫瘤的生長，其結(jié)果再次強(qiáng)調(diào)TGF-β 在對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的影響及腫瘤發(fā)生的雙重功能［18］。但是在李程華等［19］的實(shí)驗(yàn)中得出了不同的結(jié)論，其指出雖然肺癌患者的血清TGF-β1 濃度高于健康對(duì)照者肺癌患者血清TGF-β1，但診斷肺癌的靈敏度和特異性分別僅為49%和70%，并且濃度與TNM 分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理分型無相關(guān)性。手術(shù)前后及化療前后血清TGF-β1 濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)然，肺癌的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)極其復(fù)雜的過程其中涉及諸多因素。但可以看出，TGF-β1 在諸多研究中均表現(xiàn)出與NSCLC 發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，表明其在NSCLC 中起著非常重要的作用。作為一項(xiàng)監(jiān)測NSCLC 發(fā)生以及判斷肺癌細(xì)胞惡性程度的指標(biāo)，具有較高的價(jià)值。但是，鑒于TGF-β1 生物特性相當(dāng)廣泛，不僅僅是多種其他惡性腫瘤表現(xiàn)為TGF-β1 升高，在肺纖維化、肝硬化、腎病綜合征、自身免疫性疾病中均起重要作用，因此在NSCLC 中TGF β1 的特異性不高，只能成為診斷肺癌及評(píng)估預(yù)后的參考指標(biāo)，不能作為單獨(dú)診斷肺癌的指標(biāo)，還需要結(jié)合其他診斷指標(biāo)。

4 TGF-β1 在肺癌輔助診斷及治療中的應(yīng)用前景

由于上述的原因，TGF-β1 特異性不高，這需結(jié)合其他診斷指標(biāo)綜合做出正確評(píng)價(jià)，這就還需要研究診斷肺癌的最優(yōu)血清腫瘤標(biāo)志物組合，從而有效提高肺癌診斷的準(zhǔn)確性。國內(nèi)有研究［20］表明，將血清中神經(jīng)元特異性烯醇化酶、胃泌素釋放肽前體、細(xì)胞角蛋白l9、p53 抗體和癌胚抗原等5 種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測，敏感性明顯比檢測單項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物要高。那么聯(lián)合TGF-β1 這一指標(biāo)的檢測是否能提高檢測的敏感性，能否對(duì)早期的NSCLC 診斷提供幫助，目前還缺少相關(guān)的研究，但TGF-β1 作為補(bǔ)充檢測指標(biāo)具有廣闊的前景和研究價(jià)值。同時(shí)患者治療前后TGF-β1 水平的變化，其在檢測肺癌治療后的療效及復(fù)發(fā)方面的價(jià)值，目前仍無統(tǒng)一的結(jié)論，也有待進(jìn)一步研究?？梢钥隙ǖ氖荰GF-β 在腫瘤發(fā)展的不同時(shí)期起著相反的作用，那么在腫瘤的早期預(yù)防和進(jìn)展期治療方面TGF-β都將發(fā)揮重要作用。一方面在腫瘤早期，細(xì)胞微環(huán)境中生理活性的TGF-β 作為抑癌因子存在，因此對(duì)腫瘤高發(fā)人群應(yīng)用TGF-β 誘導(dǎo)劑有預(yù)防癌發(fā)生的作用。另一方面，在癌變進(jìn)展期，多數(shù)腫瘤細(xì)胞對(duì)TGF-β 是耐受的，此時(shí)期對(duì)腫瘤治療的關(guān)鍵在于恢復(fù)癌細(xì)胞對(duì)TGF-β 的敏感性及抑制過度表達(dá)的TGF-β，從這兩方面著手來抑制腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移是可行的。目前，已經(jīng)有用TGF-β 結(jié)合蛋白通過阻斷TβR 的作用，阻斷其上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)從而抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展的研究［21-22］。隨著對(duì)Smad 介導(dǎo)的TGF-β 胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)研究的深入，有望通過對(duì)胞內(nèi)與核內(nèi)信號(hào)過程進(jìn)行干預(yù)來達(dá)到治療疾病的目的?；蚯贸齽?dòng)物模型及日益發(fā)展的分子生物學(xué)技術(shù)為這些研究提供了很好的條件。在針對(duì)TGF-β 信號(hào)通路在NSCLC 中的治療面臨的挑戰(zhàn)是:如何恢復(fù)早期丟失的腫瘤抑制功能，而不是完全消除TGF-β 的其他功能［23］。在2010年Ganapathy 等［24］的研究中TGF-β 拮抗劑可能的臨床應(yīng)用試驗(yàn)中表明了其在治療上的前景。2 個(gè)TGF-β 拮抗劑小鼠單克隆泛TGF-β 中和抗體以及Tβ-I和Tβ-Ⅱ激酶化學(xué)抑制劑被證明有效地阻止在體外受體相關(guān)的Smad蛋白，此外這2 種拮抗劑顯著的減少了腫瘤向肺臟與骨的轉(zhuǎn)移，關(guān)于針對(duì)TGF-β 的靶向治療有望成為一種新的靶向藥物用于臨床治療。不幸的是晚期NSCLC的典型特征是局部或全身性的TGF-β 的水平升高，TGF-β 對(duì)腫瘤抑制減弱導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展。TGF-β 拮抗劑可能對(duì)此是有效的，然而TGF-β 拮抗劑可能對(duì)正常組織細(xì)胞產(chǎn)生不良作用。如何才能達(dá)到治療作用的同時(shí)消除對(duì)正常組織細(xì)胞的不良作用有待于接下來進(jìn)一步研究。

5 小結(jié)

綜上所述，隨著基礎(chǔ)和臨床研究的開展，人類對(duì)TGF-β1 的認(rèn)識(shí)將更加全面，TGF-β1 在肺癌的研究還存在著廣闊的空間和研究前景。而對(duì)TGF-β1 與腫瘤發(fā)生發(fā)展關(guān)系的作用機(jī)制的進(jìn)一步研究，可以為腫瘤病因?qū)W研究提供新的認(rèn)識(shí)，為腫瘤的預(yù)防和治療提供新的方法，為腫瘤學(xué)的發(fā)展提供更為廣闊的前景。

［1］ten Dijke P，Hill CS. New insights into TGF-beta-Smad signalling［J］.Trends Biochem Sci，2004，29(5):265 -273.

［2］Scharf JG，Braulke T.The role of the IGF axis in hepatocarcinogenesis［J］.Horm Metab Res，2003，35(11 -12):685 -693.

［3］de Caestecker M.The transforming growth factor-beta superfamily of receptors［J］.Cytokine Growth Factor Rev，2004，15(1):1 -11.

［4］Elliott RL，Blobe GC.Role of transforming growth factor Beta in human cancer［J］.J Clin Oncol，2005，23(9):2078 -2093.

［5］Sasaki T，Suzuki H，Yagi K，et al. Lymphoid enhancer factor 1 makes cells resistant to transforming growth factor beta-induced repression of c-myc［J］.Cancer Res，2003，63(4):801 -806.

［6］Sangadala S，Metpally RP，Reddy BV. Molecular interaction between Smurf1 WW2 domain and PPXY motifs of Smad1，Smad5，and Smad6--modelingand analysis［J］.J Biomol Struct Dyn，2007，25(1):11 -23.

［7］Beck SE，Jung BH，Del Rosario E，et al.BMP-induced growth suppression in colon cancer cells is mediated by p21WAF1 stabilization and modulated byRAS/ERK［J］. Cell Signal，2007，19(7):1465 -1472.

［8］Zhang YE. Non-Smad pathways in TGF-beta signaling［J］. Cell Res，2009，19(1):128 -139.

［9］Iacobuzio-Donahue CA，Song J，Parmiagiani G，et al.Missense mutations of MADH4:characterization of the mutational hot spot and functional consequences in human tumors［J］. Clin Cancer Res，2004，10(5):1597 -1604.

［10］Akhurst RJ，Derynck R. TGF-beta signaling in cancer--a doubleedged sword［J］.Trends Cell Biol，2001，11(11):S44 -S51.

［11］林茂芳，牟海波，岑洪.轉(zhuǎn)化生長因子β1 對(duì)樹突細(xì)胞功能的影響［J］.中華血液學(xué)雜志，2004，25(8):449 -452.

［12］Asselin-Paturel C，Echchakir H，Carayol G，et al.Quantitative analysis of Th1，Th2 and TGF-beta1 cytokine expression in tumor，TIL and PBL of non-small cell lung cancer patients［J］. Int J Cancer，1998，77(1):7 -12.

［13］Domaga?a-Kulawik J，Hoser G，Safianowska A，et al.Elevated TGFbeta1 concentration in bronchoalveolar lavage fluid from patients with primary lung cancer［J］. Arch Immunol Ther Exp (Warsz)，2006，54(2):143 -147.

［14］Hasegawa Y，Takanashi S，Kanehira Y，et al. Transforming growth factor-beta1 level correlates with angiogenesis，tumor progression，and prognosis in patients with nonsmall cell lung carcinoma［J］.Cancer，2001，91(5):964 -971.

［15］Saji H，Nakamura H，Awut I，et al. Significance of expression of TGF-beta in pulmonary metastasis in non-small cell lung cancer tissues［J］.Ann Thorac Cardiovasc Surg，2003，9(5):295 -300.

［16］馬進(jìn)安，張連郁.肺癌轉(zhuǎn)化生長因子β1 的表達(dá)與預(yù)后的相關(guān)性研究［J］.腫瘤研究與臨床，2000，12(2 ):75 -77.

［17］Toomey D，Condron C，Wu QD，et al. TGF-beta1 is elevated in breast cancer tissue and regulates nitric oxide production from a number of cellular sources during hypoxia re-oxygenation injury［J］.Br J Biomed Sci，2001，58(3):177 -183.

［18］Jo M，Lester RD，Montel V，et al.Reversibility of epithelial-mesenchymal transition (EMT)induced in breast cancer cells by activation of urokinase receptor-dependent cell signaling［J］. J Biol Chem，2009，284(34):22825 -22833.

［19］李程華，侯玉磊，陳輝.肺癌患者血清TGF-β1 濃度檢測及臨床意義分析［J］.中國微生態(tài)學(xué)雜志，2012，24(11):1008 -1010.

［20］時(shí)廣利，胡秀玲，岳思東，等.血清腫瘤標(biāo)志物在肺癌輔助診斷中的應(yīng)用［J］中華腫瘤雜志，2005，27(5):299 -301.

［21］Derynck R，Akhurst RJ，Balmain A. TGF-beta signaling in tumor suppression and cancer progression［J］. Nat Genet，2001，29(2):117 -129.

［22］Teicher BA. Transforming growth factor-beta and the immune response to malignant disease［J］. Clin Cancer Res，2007，13(21):6247 -6251.

［23］Wakefield LM，Roberts AB.TGF-beta signaling:positive and negative effects on tumorigenesis［J］. Curr Opin Genet Dev，2002，12(1):22 -29.

［24］Ganapathy V，Ge R，Grazioli A，et al. Targeting the Transforming Growth Factor-beta pathway inhibits human basal-like breast cancer metastasis［J］.Mol Cancer，2010，9:122.