王宇鳴 韋峰 劉忠軍

年齡與脊柱骨巨細胞瘤預后關(guān)系的研究進展

王宇鳴 韋峰 劉忠軍

骨巨細胞瘤( GCT )是一種有局部侵襲性的良性骨腫瘤。女性較男性多見，并且好發(fā)于 20～40 歲的青壯年[1-3]。骨巨細胞瘤的生物學行為較特殊，術(shù)后易復發(fā)。目前臨床實踐中常從腫瘤影像或病理等方面來分析其生物學行為，并對其預后進行判斷。而以往骨巨細胞瘤的研究報道，不同年齡段患者術(shù)后復發(fā)率存在差異[4-5]，提示年齡可能是影響骨巨細胞瘤生物學行為及預后的因素。但由于以往的研究多為全身骨骼骨巨細胞瘤的病例，并未明確反映出年齡與脊柱骨巨細胞瘤復發(fā)之間的關(guān)系。

原發(fā)于除骶骨以外的脊柱病灶僅占全部骨巨細胞瘤病變的 2%～4%[6]，目前尚無大宗病例報道[1-14]。本研究試圖以國內(nèi)外現(xiàn)有的脊柱骨巨細胞瘤小宗病例報道為依據(jù)，從術(shù)后復發(fā)率、影像學表現(xiàn)、病理學表現(xiàn)及細胞因子水平4 個方面分析年齡對脊柱骨巨細胞瘤預后的影響。

一、年齡與術(shù)后復發(fā)率

骨巨細胞瘤的發(fā)病年齡主要集中在 20～40 歲，近年來，也有學者提出了年齡可能會影響預后的觀點，Kivioja等[4]報道的 294 例骨巨細胞瘤中，20 歲以下組復發(fā)率33%，20～40 歲組復發(fā)率 24%，40 歲以上組 15%，隨年齡增加，復發(fā)率降低。Klenke 等[5]在 118 例骨巨細胞瘤病例研究中也發(fā)現(xiàn)，年輕組術(shù)后復發(fā)率更高。但以上病例中腫瘤多位于四肢，尤其以膝關(guān)節(jié)附近病變最多。對于骨骼尚未發(fā)育成熟的年輕患者，須考慮術(shù)后生長發(fā)育的因素或治療未采用較為徹底的切除方式，這兩者或許是以上兩組年輕患者復發(fā)率偏高的原因。而脊柱病變不受以上因素制約，對于青年患者仍然可以采用全椎切除術(shù)，甚至是整塊全椎切除術(shù)，因此，年齡因素對預后的影響可能與四肢骨巨細胞瘤的規(guī)律不同。目前針對脊柱骨巨細胞瘤的病例報道較少[1-14]，Sanjay 等[12]報道的 24 例脊柱骨巨細胞瘤中，≤25 歲組 10 例，2 例復發(fā)，復發(fā)率 20%；＞25 歲組14 例，8 例復發(fā)，復發(fā)率 57%。Schutte 等[15]報道的 49 例包括全身骨骼的青春期及兒童骨巨細胞瘤，其復發(fā)率顯著低于成年組，其中病變位于脊柱的 9 例，無復發(fā)。Borani等[7]報道的 49 例脊柱骨巨細胞瘤中，＜25 歲組的無復發(fā)生存時間短于＞25 歲組。但該病例報道中青年組復發(fā)病例多采用經(jīng)瘤手術(shù)切除方式，而對于手術(shù)最終切除邊界，文獻并未提及，腫瘤的復發(fā)可能受手術(shù)切除邊界干擾等多種因素影響。腫瘤自身的生物學特性、機體局部周圍組織的屏障作用、全身免疫抗腫瘤機制，以及治療方式的選擇等均有可能影響腫瘤的復發(fā)。年齡對腫瘤術(shù)后復發(fā)的影響可能是腫瘤自身生物學特性、機體局部周圍組織的屏障作用及全身免疫抗腫瘤機制這 3 個方面隨年齡變化的綜合結(jié)果。當前文獻普遍認可影響脊柱骨巨細胞瘤預后的因素為手術(shù)方式，徹底切除腫瘤，尤其邊界廣泛的切除方式可顯著降低術(shù)后復發(fā)率[16-18]。然而，由于樣本量及原始病例資料的限制，現(xiàn)有的脊柱骨巨細胞瘤的回顧性病例研究一般沒有排除手術(shù)方式這個混雜因素。因此我們認為，在保證一定樣本量的前提下，選取采用相同手術(shù)方式的病例進行分析能更好地反映年齡與術(shù)后復發(fā)率及預后的關(guān)系。

二、不同年齡患者的影像學表現(xiàn)

1. 年齡與腫瘤累及節(jié)段：目前針對累及多節(jié)段脊柱骨巨細胞瘤的病例研究多限于個案，其形成原因還不明確[12-13,19-20]?？赡艿臋C制為原發(fā)病灶突破椎體上下緣的骨皮質(zhì)及骨外膜，并繞過椎間盤，侵犯相鄰椎體。在現(xiàn)有的小宗病例報道中，累及多節(jié)段的病例多發(fā)生在＞25 歲的成年人中。Ma 等[8]報道的 22 例頸椎骨巨細胞瘤中，8 例累及多節(jié)段患者全部＞25 歲，其中 2 例復發(fā)。Martin等[6]的研究中，13 例脊柱骨巨細胞瘤中，2 例成年患者累及多節(jié)段 。Sanjay 等[12]報道 24 例脊柱骨巨細胞瘤，2 例成年患者累及多節(jié)段。Fidler[11]報道了 9 例經(jīng)整塊切除的脊柱骨巨細胞瘤病例，其中 4 例為多節(jié)段受累，除 1 例年齡為 22 歲外，其余 3 例年齡均＞25 歲。我們推測其原因可能為，＜25 歲的青年人在椎體上下緣環(huán)狀骺板尚未完全愈合，存在部分軟骨成分，抵抗腫瘤的侵襲作用更強[21-23]。Yang 等[9]回顧分析了 11 例胸腰椎脊柱骨巨細胞瘤的病例其中 2 例累及多節(jié)段的患者年齡均＜25 歲，分別為 21、22 歲，其中 1 例復發(fā)。因此未來還需要更大規(guī)模的病例報道來研究其中的規(guī)律。

2. 年齡與腫瘤累及脊柱的部位：脊柱骨巨細胞瘤多累及椎體，并可向附件侵襲。單獨累及附件的骨巨細胞瘤較少見。Sanjay 等[12]報道 3 例僅累及后方附件結(jié)構(gòu)的腫瘤術(shù)后均無復發(fā)。其中 2 例均＜18 歲 。Ma 等報道的21 例頸椎骨巨細胞瘤中，1 例 17 歲患者的腫瘤僅累及附件結(jié)構(gòu)，WBB 分期 10-2 / A-C，接受整塊切除后，術(shù)后隨訪 93 個月無復發(fā)[8]。Borani 報道的 49 例脊柱骨巨細胞瘤中，1 例 21 歲 C7骨巨細胞瘤，WBB 分期 2-3 / B-C，經(jīng)瘤切除手術(shù)術(shù)后聯(lián)合放療，隨訪 278 個月無復發(fā)[7]。而就腫瘤累及的廣泛程度看，Sanjay[12]報道，≤25 歲的10 例中 2 例( 20% )同時侵犯前方椎體及后方附件，而25 歲以上的 14 例中 5 例( 35% )累及前后方結(jié)構(gòu)。Ma 等報道，＞25 歲的 18 例中 9 例( 50% )同時累及前后方結(jié)構(gòu)，即 WBB 分期同時包含 4-9 及 10-3 的部分扇區(qū)[8]。Borani[7]的研究中，≤25 歲 20 例中 19 例術(shù)前 WBB 分期有記錄，6 例( 31% )同時累及前后方結(jié)構(gòu)，而＞25 歲組29 例中 13 例( 44% )同時累及前后方結(jié)構(gòu)。提示，青年組與成年組相比，單純累及后方附件結(jié)構(gòu)的腫瘤比例較高，而同時廣泛累及前后方結(jié)構(gòu)的比例較低。其原因可能為，青年患者脊柱尚未發(fā)育完全，椎體與椎弓相連處存在軟骨帶，可抵御腫瘤從椎體向椎弓的侵襲[22]。

三、不同年齡患者的組織學表現(xiàn)

骨巨細胞瘤組織學表現(xiàn)可能是對腫瘤自身生物學特性的反映。目前研究不同年齡患者組織學差異的文獻較少。Larsson 等[24]回顧分析 53 例全骨骼骨巨細胞瘤的病例發(fā)現(xiàn)，Jaffe 病理分級為一級的骨巨細胞瘤主要分布在青年人群中，提示在青年患者中，病灶內(nèi)梭形基質(zhì)細胞的異形性、細胞核的分裂較少。

Masui 等[25]在對骨巨細胞瘤的免疫組化研究中發(fā)現(xiàn)，梭形單核基質(zhì)細胞，與多核巨細胞可能通過眾多細胞因子以自分泌及旁分泌的方式相互作用，并同時發(fā)現(xiàn)上述相互作用與骨巨細胞瘤的侵襲性相關(guān)。因此骨巨細胞瘤的生物學行為可能受梭形單核基質(zhì)細胞與多核巨細胞共同作用的影響，而單獨觀察梭形基質(zhì)細胞顯微鏡下的形態(tài)，可能無法全面反映其生物學特性[26]。最近，Peacock 等[27]在研究不同部位骨巨細胞瘤臨床侵襲性與組織學表現(xiàn)的關(guān)系中發(fā)現(xiàn)，臨床上侵襲性四肢骨巨細胞瘤組織學上表現(xiàn)為巨細胞體積大，數(shù)量多，同時腫瘤基質(zhì)內(nèi)含的細胞成分多。因此，巨核細胞的形態(tài)特點可能也是值得研究的方向之一，而在此基礎(chǔ)上對不同年齡患者組織學差異的研究可能為進一步了解骨巨細胞瘤的生物學行為提供線索。

四、年齡對骨巨細胞瘤相關(guān)細胞因子的影響

近年來，隨著骨巨細胞瘤微觀水平上研究地深入，眾多在骨巨細胞瘤發(fā)生及致病過程中起關(guān)鍵作用的因子也逐漸被發(fā)現(xiàn)，包括在趨化組織單核巨噬細胞系統(tǒng)起作用的 SDF-1( stromal cell-derived factor-1 )、MCP-1( monocyte chemoattractant protein-1)、VEGF( vascular endothelial growth factor )；可以刺激梭形基質(zhì)細胞增殖的 M-CSF( macrophage colony-stimulating factor )、IL-34( interleukin-34 )；在組織來源單核細胞融合過程中起作用的 RANKL、OPG、NFATc1( nuclear factor of activated T cells c1)、DC-STAMP( dendritic cell-specific transmembrane protein )、PTHr( Pparathyroid hormone-related protein )等，以及在巨細胞溶骨過程中發(fā)揮作用的 Cathepsin K、V-ATPase( vacuolar H+-ATPase )、TRAP( tartrate-resistant acid phosphatase )、MMP( matrix metalloproteinases )13、9、2、TGFB1( Transforming growth factor B1 )等[28-29]。核因子κB 受體活化因子( receptor activator of NF-κB，RANK )、核因子 κB 受體活化因子配體( ligand of receptor activator of NF-κB，RANKL )以及骨保護素( osteoprotegerin，OPG )所組成的信號系統(tǒng)，其在骨巨細胞瘤發(fā)生過程中的關(guān)鍵作用被廣泛認可。RANKL 的單克隆抗體 denosumab 對骨巨細胞瘤的控制作用良好，已經(jīng)進入二期臨床試驗[26,30,44]。RANK 屬于 TNF 受體超家族成員，為 I 型跨膜蛋白，主要分布于單核巨噬細胞系、破骨細胞前體等細胞[31]。RANKL 屬于 II 跨膜蛋白，與 TNF 配體家族的其它成員同源[31]。眾多實驗證實，RANKL 在骨巨細胞瘤梭形基質(zhì)細胞上高表達[32-33]。多核巨細胞前體細胞表達的 RANK 通過與梭形基質(zhì)細胞表達的 RANKL 結(jié)合啟動下游的信號轉(zhuǎn)導通路，介導前體細胞之間的融合，形成多核巨細胞，進而發(fā)揮溶骨作用[34-36]。OPG 是一種可溶性 RANKL 受體，在梭形基質(zhì)細胞中表達。其競爭性地拮抗 RANKL 與 RANK的結(jié)合，阻礙 RANK / RANKL 對破骨細胞分化、存活、融合、骨吸收等方面的正向刺激[31]。最近，Yu 等[37]利用免疫組化方法研究骨巨細胞瘤 OPG 及 RANKL 的分子表達位置時發(fā)現(xiàn)，多核巨細胞中 OPG、RANKL 的表達率及梭形基質(zhì)細胞中 RANKL 的表達率在年齡各分組中存在顯著差異，其中 20～40 歲組的巨細胞 RANKL 表達率最低；同時他們還發(fā)現(xiàn) RANKL 在巨細胞中的表達強度與腫瘤復發(fā)存在正向相關(guān)，進一步提示不同年齡患者預后的差異及其分子基礎(chǔ)。目前尚無其它針對骨巨細胞瘤發(fā)生過程中細胞因子隨年齡變化的文獻報道，但在其它領(lǐng)域涉及骨巨細胞瘤相關(guān)細胞因子的研究中，仍然能找到間接證據(jù)。Cao等[38]的動物實驗表明隨年齡的增長，成骨細胞 RANKL、M-CSF 等因子水平增高，而 OPG 表達水平下降。有研究發(fā)現(xiàn)，血清 RANKL / OPG 的比值在健康青少年人群中隨年齡而增高[39]。Guo 等[40]報道，女性血清 MMP-1、MMP-2 的水平隨年齡而波動。一些研究發(fā)現(xiàn)，MCP-1，VEGF 等細胞因子水平在不同年齡人群或?qū)嶒瀯游镏写嬖诓町怺41-43]。以上細胞因子均在骨巨細胞瘤形成過程中發(fā)揮作用，提示年齡與預后的相關(guān)性。

五、結(jié)論與展望

原發(fā)于除骶骨以外脊柱的骨巨細胞瘤較少見，目前對其生物學行為及預后還未形成統(tǒng)一的認識。文獻普遍認可能影響脊柱骨巨細胞瘤預后的因素為手術(shù)方式，但有文獻顯示，年齡很可能也是影響脊柱骨巨細胞瘤復發(fā)及預后的因素，青年患者預后相對較好。針對年齡與脊柱骨巨細胞瘤預后的研究，可以進一步揭示骨巨細胞瘤的生物學行為，并可能為臨床治療骨巨細胞瘤提供新的依據(jù)。但目前多數(shù)文獻在分析病例數(shù)據(jù)時并未排除手術(shù)方式的影響，未來需要在更多采用相同手術(shù)方式的病例研究中尋找答案，如標準術(shù)式下多中心的聯(lián)合病例對照研究，同時也需要宏觀的影像學、病理學、形態(tài)學及微觀角度對骨巨細胞瘤發(fā)生過程中起重要作用的細胞因子提供研究線索。

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( 本文編輯：李貴存 )

Research progress of the relationship between age and prognosis of giant cell tumors of the spine

WANG Yuming, WEI Feng, LIU Zhong-jun. Department of Orthopedics, Peking University third Hospital, Beijing, 100191, PRC

Giant cell tumors( GCT )are benign but locally aggressive with a relatively high recurrence rate. Some previous literatures about GCT reported that the postoperative recurrence rate varied in different age groups of patients and indicated that age might be an important factor affecting the biological behaviour and prognosis of GCT. However, the previous studies mainly focused on the cases of GCT of the whole body, and the relationship between age and prognosis of GCT of the spine was not clearly illustrated. GCT of the spine are relatively rare. So far, there has been no large series of cases documented. The existing small series of cases report about GCT of the spine at home and abroad were reviewed in this article and the effects of age on the prognosis of GCT of the spine were analyzed, including the postoperative recurrence rate, iconography, pathology and micro cytokines. According to the existing literatures, the recurrence rate in young patients is relatively low. Tumors in young patients are less likely to invade more than one vertebral level or to involve both the anterior and posterior structures of the vertebral body. Histologically, cellular atypia and mitosis are less common in spindle-like stromal cells of youth patients. As to the cytokines, the ratios of serum ligand of receptor activator of NF-κB( RANKL )and osteoprotegerin( OPG )are lower in young patients. It is indicated that age appears to be associated with the recurrence rate of GCT of the spine. Young patients tend to have a better prognosis. However, larger series of cases report are needed to demonstrate this conclusion in the future.

Giant cell tumor of bone; Spine; Neoplasms; Giant cell tumors; Age factors; Prognosis; Recurrence

10.3969/j.issn.2095-252X.2014.05.009

R738.1

100191 北京大學第三醫(yī)院骨科

劉忠軍，Email：liuzj@medmail.com.cn

2014-02-18 )