曾曉梅綜述；侯 梅 審校

(1．成都市腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，成都610041;2．四川大學(xué)華西醫(yī)院腫瘤中心，成都610041)

肺癌目前已經(jīng)成為惡性腫瘤的第一位死亡原因。近幾年大量研究發(fā)現(xiàn)，肺癌在流行病學(xué)、病理類型、臨床特征等方面顯示出性別的差異性。非吸煙女性肺癌發(fā)病率不斷上升，女性肺癌中腺癌占主要，而男性肺癌常見的病理類型為鱗癌［1］。越來越多的研究也證實(shí):雌激素能夠促進(jìn)肺癌的生長，并且發(fā)現(xiàn)雌激素受體在肺癌組織中表達(dá)水平升高。因此針對(duì)雌激素受體信號(hào)通路的靶向治療可能成為新的治療手段。而孕激素及其受體在肺癌的發(fā)生發(fā)展中的作用，及其與雌激素受體的相關(guān)程度尚不明確。

1 雌、孕激素與肺癌

近期流行病學(xué)研究結(jié)果顯示在同等吸煙水平下，女性患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)更大。非吸煙女性的肺癌發(fā)病率也高于非吸煙男性。Albain等［2］觀察到未絕經(jīng)女性較老年絕經(jīng)者臨床分期更晚、分化程度更低，60歲以上的女性患者生存時(shí)間明顯長于男性及年輕女性，而研究中男性患者的生存時(shí)間似乎與年齡無關(guān)。這些差異提示女性體內(nèi)較高的雌、孕激素水平可能與肺癌發(fā)生及預(yù)后有關(guān)。日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)肺癌組織雌二醇水平明顯高于正常肺組織，且雌激素受體α(Estrogen receptor α，ERα)或者雌激素β受體(Estrogen receptor β，ERβ)陽性者腫瘤組織中的雌二醇水平與腫瘤大小、Ki-67表達(dá)成正相關(guān)［3］。在肺癌組織中也發(fā)現(xiàn)了孕激素合成酶，腫瘤中孕激素濃度也高于正常肺組織［4］，有體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)孕激素能夠促進(jìn)肺癌細(xì)胞株的血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)產(chǎn)生［5］。雌、孕激素在肺癌中的發(fā)生發(fā)展中起著協(xié)同促進(jìn)作用。

大多數(shù)研究也證實(shí)了激素替代療法(Hormone replacement therapy，HRT)能增加女性肺癌的發(fā)病率，是絕經(jīng)期女性肺癌患者預(yù)后不佳的影響因素之一。WHI(Women’s Health Initiative)試驗(yàn)［6］，給予16 608例絕經(jīng)女性口服雌-孕激素或者安慰劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)激素替代治療組肺癌死亡人數(shù)明顯高于對(duì)照組。Slatore等［7］認(rèn)為雌-孕激素使女性發(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)以時(shí)間依賴方式增加，使用10年及以上的時(shí)間，這種風(fēng)險(xiǎn)將增加50%。然而有少數(shù)學(xué)者得到相反的結(jié)論［8-9］。造成上述差異可能與各研究間給予的HRT方式不同(包括激素種類:單種或者雌-孕激素、激素的用量、使用持續(xù)時(shí)間等)、調(diào)整吸煙等影響因子方法不一致有關(guān)系;也有可能是正常肺上皮細(xì)胞細(xì)胞分化和增殖之間平衡受到了影響，通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)，外源激素的使用導(dǎo)致了局部肺組織中的雌激素水平降低［10］。

2 雌激素受體亞型

ER是核受體超家族成員，存在兩種亞型:ERα和ERβ，分別由位于6q24區(qū)段和14q22-24區(qū)段基因編碼。兩者均由6個(gè)保守的結(jié)構(gòu)域組成(A-F)，主要包括3個(gè)功能區(qū):轉(zhuǎn)錄激活區(qū)(Transcriptional activation function，TAF)也被稱做AF-1(Activation function-1，AF-1)、DNA 結(jié)合區(qū)(DNA binding do-main，DBD)和配體結(jié)合區(qū)(Ligand binding domain，LBD)。ERα已被熟知幾十年，而ERβ則是在20世紀(jì)中期才被發(fā)現(xiàn)［11］。雖然ERβ對(duì)雌激素的親和力與ERα相似，但是其轉(zhuǎn)錄激活區(qū)AF-1的活性較ERα低［12］。兩者在人體組織中的分布也存在差異。ERα在乳腺、卵巢、子宮內(nèi)膜高表達(dá)，ERβ則主要分布于卵巢和肺組織。在乳腺癌，ERα表達(dá)水平上升，ERβ水平反而下降［13］。在非小細(xì)胞肺癌中，ERβ似乎起主要作用。

3 雌、孕激素受體在非小細(xì)胞肺癌的表達(dá)

目前國內(nèi)外關(guān)于ERα和ERβ在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)并無一致的結(jié)論。而越來越多的研究支持ERβ是非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞表達(dá)的主要類型。ERβ在非小細(xì)胞肺癌中的陽性表達(dá)率約60%～80%，主要表達(dá)于腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞核［9，14-18］。關(guān)于ERα在肺癌中的表達(dá)，各文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)據(jù)在0%～73%之間，在胞核和胞漿中的表達(dá)也有較大差異［9，15-16］。關(guān)于組織類型、性別與ER表達(dá)的相關(guān)性，部分研究發(fā)現(xiàn)ERβ在肺腺癌表達(dá)多于鱗癌［3，16］，與女性患者的關(guān)系更加密切［3，15］，而 Sun［19］和 Fasco［20］的研究結(jié)果顯示在女性肺癌ERα呈高表達(dá)。但是也有研究者認(rèn)為ER與組織類型或性別間可能沒有聯(lián)系［21-22］。造成這些差異可能與下面幾個(gè)因素有關(guān)［14］:(1)實(shí)驗(yàn)方法和技術(shù)的差異。不同免疫組化方法的敏感性、準(zhǔn)確性和選擇性有差異;(2)陽性判定標(biāo)準(zhǔn)不同和判斷時(shí)所產(chǎn)生的誤差;(3)實(shí)驗(yàn)選用的抗體不同。目前國內(nèi)外用于非小細(xì)胞肺癌中ER的檢測(cè)并沒有統(tǒng)一。常用的ERα的抗體包括1D5、6F11、HC-20，由于三者識(shí)別ERα的不同部位，所以得到的陽性表達(dá)率差異較大。由此，只有在這些方面達(dá)到統(tǒng)一，才可能得出可靠的結(jié)果。

目前普遍認(rèn)為非小細(xì)胞肺癌中的孕激素受體(Progesterone receptor，PR)在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中廣泛存在［3，18-19］。文獻(xiàn)中PR在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)差異也很大，在 0%［23］～76．3%［24］之間。在PR陽性率與組織類型和性別的聯(lián)系的相關(guān)研究結(jié)果仍存在矛盾［3，18-19］。目前關(guān)于PR在非小細(xì)胞肺癌的研究尚缺乏大規(guī)模的可靠的數(shù)據(jù)，還需進(jìn)一步探索。

4 非小細(xì)胞肺癌中雌激素受體、孕激素受體作用機(jī)制

4．1 雌激素受體的基因與非基因信號(hào)通路

在肺癌的ER信號(hào)通路中，雌激素與ER結(jié)合后主要通過基因(細(xì)胞核)和非基因(細(xì)胞核外)途徑產(chǎn)生效應(yīng)。基因途徑主要是由靶基因啟動(dòng)子中的雌激素反應(yīng)組件(Estrogen response element，ERE)介導(dǎo)的經(jīng)典途徑和以AP-1(Activator protein 1，AP-1)等為代表的轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的非經(jīng)典途徑組成［25-26］。而非基因途徑則是雌激素與細(xì)胞膜或(和)細(xì)胞漿的ER結(jié)合，再與大量信號(hào)傳導(dǎo)分子如Shc(Src homologue collagen protein，Shc)和 MNAR(Modulatorofnongenomic ofestrogen receptor，MNAR)等相互作用，從而激活 EGFR(Epidermal growth factor receptor)、HER2(Human epidermalgrowth factor receptor-2，HER2)、IGFR(Insulin-like growth factor)等酪氨酸激酶受體，最終促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖［25，27］。而在質(zhì)膜上的雌激素結(jié)合蛋白到底是ERα或ERβ目前尚不清楚。

4．2 雌激素受體信號(hào)通路與EGFR途徑的聯(lián)系

在非小細(xì)胞肺癌中，ER的非基因信號(hào)通路與EGFR途徑相互交聯(lián)已得到證實(shí)［27］。在體外實(shí)驗(yàn)［27］，分別用 EGF(Epidermal growth factor，EGF)，雌二醇，二者混合物處理肺癌細(xì)胞株，結(jié)果在細(xì)胞中檢測(cè)到的p44/p42MAPK分別是對(duì)照組的2．6，2．8，13．5倍。這種快速反應(yīng)說明ER能反式激活EGFR。同時(shí)ER和EGFR兩種途徑可能作為替代信號(hào)機(jī)制促進(jìn)腫瘤生長。例如僅僅給予雌激素會(huì)引起EGFR蛋白表達(dá)下調(diào)，相反，給予氟維司群(雌激素受體抑制劑)卻能夠使其表達(dá)增加。同樣給予EGF，ERβ表達(dá)下調(diào)，給予吉非替尼(EGFR抑制劑)結(jié)果則反之。同時(shí)給予肺癌細(xì)胞株氟維司群和吉非替尼，則可以最大程度地抑制腫瘤生長。

EGFR基因的突變似乎與ER的表達(dá)有一定關(guān)系。有研究顯示，EGFR基因Y727C點(diǎn)突變的肺癌細(xì)胞株的ERβ的表達(dá)率明顯高于其他EGFR基因未突變的肺癌細(xì)胞株［27］。Nose等［28］人分析了447例肺腺癌術(shù)后標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)在ER細(xì)胞核強(qiáng)陽性中，69%的EGFR基因存在突變。目前這種聯(lián)系的臨床意義還不確定。

4．3 孕激素受體信號(hào)通路

目前關(guān)于PR在非小細(xì)胞肺癌的作用機(jī)制并不清楚，相關(guān)報(bào)道甚少。Ishibashi等［3］研究認(rèn)為孕激素能抑制PR陽性的非小細(xì)胞肺癌的增殖，同時(shí)觀察到給予帶瘤小鼠孕激素處理后，PR陽性的腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期素A和E、Ki-67指數(shù)都有所降低，p21、p27則升高。這可能與負(fù)反饋調(diào)節(jié)導(dǎo)致性激素分泌減少從而達(dá)到抗雌激素作用有關(guān)。但是在另外一個(gè)體外研究卻發(fā)現(xiàn)孕激素能刺激腫瘤分泌VEGF［4］，而是否通過配體依賴機(jī)制使VEGF產(chǎn)生增加，目前還沒有更多的證據(jù)支持。

5 雌、孕激素受體表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后

在乳腺癌，ERα在腫瘤生長中起主要作用，ERβ則通過各種機(jī)制抑制ERα的功能［29］。而在非小細(xì)胞肺癌中，ERβ所起作用尚不清楚。在15種非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株中，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)ERβ表達(dá)于所有細(xì)胞株，ERα僅在5種肺癌細(xì)胞株中表達(dá)［30］，ERβ似乎與腫瘤生長相關(guān);而最新研究發(fā)現(xiàn)ERβ1可以刺激傳統(tǒng)凋亡途徑導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡，在這個(gè)過程中還發(fā)現(xiàn)EGFR的下調(diào)及原癌基因RAS的滅活［31］。ERβ的表達(dá)對(duì)非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后的影響也未達(dá)成共識(shí)。Nose等［32］分析了43例局部復(fù)發(fā)或者晚期肺腺癌標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)ERβ強(qiáng)陽性者較ERβ陰性或者弱陽性者能夠獲得更大的緩解率以及更長的無疾病進(jìn)展時(shí)間(Progression-free survival，PFS)。在Schwartz［17］和 Skov［22］的研究中，觀察到 ERβ 陽性的男性肺癌患者預(yù)后較好。從上述研究及更多的臨床試驗(yàn)［16，33］似乎可以得出ERβ陽性表達(dá)可能是積極的預(yù)測(cè)因子。但Stabile等［21］卻得出了相反的結(jié)論:細(xì)胞質(zhì)中ERβ高表達(dá)的肺癌患者總生存時(shí)間短于ERβ低表達(dá)者。而一些學(xué)者認(rèn)為ERα是肺癌預(yù)后的預(yù)測(cè)因子。在317例非小細(xì)胞肺癌的術(shù)后標(biāo)本中，細(xì)胞質(zhì)中ERα高表達(dá)預(yù)示患者的無疾病復(fù)發(fā)時(shí)間較短，預(yù)后差［18］。Olivo-Marston通過檢測(cè)腫瘤中ERα mRNA，得出ERα是肺癌預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因子［34］。由于目前關(guān)于ERα和ERβ的表達(dá)各報(bào)道間差異較大，它們?cè)诜伟┲械淖饔眉跋嗷ラg的聯(lián)系并沒有完全弄清，且尚缺乏大規(guī)模的病例研究，因此ER的預(yù)測(cè)價(jià)值仍不明確。

關(guān)于PR，有研究觀察到PR陽性的患者TNM分期早于陰性者，生存時(shí)間也相對(duì)延長［3］;而另有學(xué)者認(rèn)為PR高表達(dá)者的疾病進(jìn)展時(shí)間也較低表達(dá)者長［21］。大多研究結(jié)果并沒有得到類似的結(jié)論［18］。關(guān)于PR對(duì)非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后的影響，目前研究不多，且病例數(shù)少，因此現(xiàn)有結(jié)論還需做進(jìn)一步論證。

6 基于雌激素受體信號(hào)通路的靶向治療

大量的前期研究數(shù)據(jù)已經(jīng)充分說明了ER信號(hào)通路在肺癌生長中的重要作用，因此阻斷這條通路的任意環(huán)節(jié)都有可能抑制腫瘤的生長。如同乳腺癌的內(nèi)分泌治療策略—抑制雌激素的生成、阻止雌激素與ER的結(jié)合等方式，非小細(xì)胞肺癌的治療也可能通過作用這些靶點(diǎn)達(dá)到一定效果。多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)NSCLC組織中芳香化酶高表達(dá)［35-36］，且發(fā)現(xiàn)芳香化酶抑制劑具有明顯的抗腫瘤作用。在絕經(jīng)期女性NSCLC患者中，芳香化酶高表達(dá)提示預(yù)后不良［37］。由此推測(cè)，芳香化酶可能是NSCLC潛在的治療靶點(diǎn)。雖然還沒有臨床數(shù)據(jù)的支持，但是上述研究結(jié)果為芳香化酶抑制劑在NSCLC的使用提供了重要的基礎(chǔ)和依據(jù)。他莫昔芬-雌激素受體調(diào)節(jié)劑，在乳腺癌的治療中取得良好療效，在非小細(xì)胞肺癌中也能起到抗增殖作用，有研究發(fā)現(xiàn)接受他莫昔芬聯(lián)合化療的中晚期非小細(xì)胞肺癌患者中位生存時(shí)間長于單純化療者［38］。目前也有臨床試驗(yàn)將他莫昔芬作為多藥耐藥的調(diào)節(jié)劑，提高肺癌患者對(duì)化療的敏感性。

對(duì)于惡性程度高的NSCLC來說，單一靶點(diǎn)的治療往往阻斷不夠完全，效果不理想。雖然目前EGFR-TKI(Epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)類的藥物已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用，且療效肯定，但是隨之而來的繼發(fā)性耐藥的問題難以解決。因此多靶點(diǎn)藥物或者多種單一靶點(diǎn)藥物聯(lián)合是未來靶向治療的趨勢(shì)。NSCLC的ER和EGFR兩條信號(hào)通路間存在交叉對(duì)話，兩類藥物聯(lián)合使用可以達(dá)到協(xié)同作用［39］。因此，目前有臨床研究將雌激素受體抑制劑氟維司瓊與吉非替尼聯(lián)合應(yīng)用于絕經(jīng)后的晚期女性NSCLC，結(jié)果顯示ERβ陽性的患者能從中獲益［40］。另一個(gè)的隨機(jī)多中心II期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，以評(píng)估厄洛替尼和氟維司瓊聯(lián)合在晚期NSCLC的臨床價(jià)值。這將是治療NSCLC的一個(gè)新的突破點(diǎn)。

7 小結(jié)

雌激素對(duì)NSCLC促進(jìn)作用已經(jīng)初步達(dá)成共識(shí)，但是關(guān)于雌、孕激素共同作用的相關(guān)研究還沒有大量開展。進(jìn)一步探索雌、孕激素在NSCLC進(jìn)程中生物學(xué)作用和信號(hào)通路機(jī)制，從而為未來針對(duì)這些途徑來預(yù)防和治療NSCLC提供理論基礎(chǔ)，為NSCLC靶向治療提供更多的新思路和切入點(diǎn)。

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