鄭鵬 任黎

約有半數(shù)的結(jié)直腸癌患者會(huì)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，而肝轉(zhuǎn)移又是結(jié)直腸癌患者最主要的死亡原因。盡管根治性手術(shù)切除結(jié)直腸癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶，可以治愈一部分的患者，但事實(shí)上近80%的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移在發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)無法進(jìn)行R0切除，對(duì)這些患者肝轉(zhuǎn)移灶的局部控制是延長(zhǎng)生存、提高生活質(zhì)量的關(guān)鍵。目前，對(duì)于無法切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶，建議采取全身化療或加用靶向藥物治療并聯(lián)合轉(zhuǎn)移灶局部治療的綜合治療模式。

一、消融治療

消融治療是一類通過產(chǎn)生局部高溫或者低溫殺滅腫瘤組織的治療方法，因其具有微創(chuàng)、簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、可重復(fù)進(jìn)行等優(yōu)點(diǎn)而獲得了廣泛的應(yīng)用。但消融治療在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療中的地位依然存在很大的爭(zhēng)議，目前仍僅限于肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)后復(fù)發(fā)者或全身化療無效者。消融治療主要包括射頻消融，微波消融和冷凍消融等，最近還出現(xiàn)了高密度超聲消融。

1.射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)：通過小于900 kHz的能量波產(chǎn)生局部高溫從而達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的目的。射頻消融在各類消融治療中技術(shù)最為成熟，應(yīng)用也最為廣泛，同時(shí)還被認(rèn)為有根治轉(zhuǎn)移灶的潛力，但現(xiàn)有的研究尚不足以證明其可以取代手術(shù)。對(duì)于不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)表明全身化療聯(lián)合射頻消融治療效果明顯優(yōu)于單純?nèi)砘焄1]。而單純射頻消融與全身化療之間比較仍缺乏良好的RCT研究，其主要的困難來源于難以募集到足夠數(shù)量的研究對(duì)象，CLOCC和ARF2003兩個(gè)研究都因此未能完成[2-3]。

既往認(rèn)為肝轉(zhuǎn)移病灶靠近大血管或肝臟邊緣者為射頻消融術(shù)的相對(duì)禁忌癥，但這個(gè)問題將有望得到解決。腹腔鏡下肝臟保護(hù)可以將周圍臟器隔開，以有效減少肝外熱損傷[4]。Thanos L等[5]還開始嘗試在CT引導(dǎo)下進(jìn)行射頻消融術(shù)，用以處理臨近大血管的病灶，其結(jié)果顯示射頻消融術(shù)后1年的局部復(fù)發(fā)率為8.7%，并發(fā)癥率為14.3%。

就目前的研究數(shù)據(jù)而言，射頻消融仍只適用于轉(zhuǎn)移灶最大直徑小于3 cm者，并且一次最多消融3枚，否則將有較高的局部復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥發(fā)生率。

2.微波消融(microwave ablation)：微波消融通過900 MHz至2.4 GHz的高頻波使組織中的水分子產(chǎn)生振動(dòng)，并摩擦發(fā)熱產(chǎn)生局部高溫來殺滅腫瘤組織。與射頻消融相比，其技術(shù)上有一定的優(yōu)勢(shì)，例如產(chǎn)熱速度較快，而且微波的傳導(dǎo)不受組織干燥碳化的限制，能產(chǎn)生更大的消融帶?？梢娢⒉ㄏ诔寺?lián)合手術(shù)擴(kuò)大了結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移切除的適應(yīng)癥外，在轉(zhuǎn)移灶臨近大血管或直徑大于3 cm等射頻消融應(yīng)用受限的情況下也是一種可行的方法。

近來，其他頻率的微波也開始應(yīng)用，如15.4 GHz的高頻微波產(chǎn)熱更快，作用時(shí)間更短，可以很好地保留組織形態(tài)，同時(shí)又能起到殺滅腫瘤組織的作用[6]。

3.冷凍消融(cryotherapy)：與前兩種消融治療不同，冷凍消融通過局部注射液氮或液氬使組織迅速產(chǎn)生低溫(180℃，細(xì)胞內(nèi)水分形成大量冰晶，從而對(duì)腫瘤細(xì)胞造成機(jī)械性損傷。對(duì)于不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，選擇性使用冷凍消融確實(shí)可以取得一定的療效，但是較高的并發(fā)癥發(fā)生率(35%，包括ARDS、DIC等)和局部復(fù)發(fā)率(30%～40%)，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。最近有研究表明，冷凍消融較高的局部復(fù)發(fā)率可能是其本身內(nèi)在的缺陷所致，低溫雖然損傷了腫瘤組織，但同時(shí)又刺激了matrix metalloproteinases(MMP-2,MMP-9)的表達(dá)，從而加速了殘存腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散[7]。

4.高密度超聲消融(high-intensity focused ultrasound，HIFU)：是消融治療最近加入的成員，通過體外探頭發(fā)射多束高頻超聲在目標(biāo)位置的交匯產(chǎn)生高溫殺滅腫瘤組織。相比原有的消融治療，其優(yōu)勢(shì)在于無創(chuàng)傷、消融區(qū)域邊緣容易控制、消融不受血管遮擋等。目前在小樣本人群中的應(yīng)用已證明其有一定的療效[8]。隨著超聲技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，用于消融的超聲探頭等關(guān)鍵設(shè)備正在不斷革新，使超聲消融能產(chǎn)生更加穩(wěn)定、更大范圍的消融區(qū)域。

消融治療比較理想的應(yīng)用方式為two-stage resection[9]，即對(duì)于初始評(píng)估為不可切除肝轉(zhuǎn)移的病例，通過手術(shù)切除大部分病灶，再輔以消融治療損毀個(gè)別孤立或者位置特殊的病灶，對(duì)“不可切除的肝轉(zhuǎn)移”實(shí)現(xiàn)“根治性切除”，從而擴(kuò)大了肝轉(zhuǎn)移手術(shù)的指證，提高了整體的預(yù)后，尤其適合于轉(zhuǎn)移灶同時(shí)累及肝左右葉的情況。很多文獻(xiàn)都報(bào)道了類似的治療方式，其局部復(fù)發(fā)率和5年生存率均與可切除肝轉(zhuǎn)移相仿。

另外，消融術(shù)的其他一些應(yīng)用方式也值得注意。Tito Livraghi等[10]在肝轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)時(shí)機(jī)上提出了新的觀點(diǎn)：在發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移時(shí)，很有可能存在影像學(xué)無法觀察到的微小轉(zhuǎn)移灶，如果此時(shí)進(jìn)行手術(shù)，在術(shù)后應(yīng)激和免疫抑制的狀態(tài)下，原來的微小轉(zhuǎn)移灶將很快增大而使之前的手術(shù)失去意義。由此提出了The “test-of-time” approach，即在發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移時(shí)，對(duì)可見的較大病灶進(jìn)行消融治療，同時(shí)密切隨訪，在消融治療所提供的局部控制期內(nèi)，若有新的轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)，將再次評(píng)估手術(shù)的可能性，如此便可以避免很多不必要的手術(shù)。

目前，消融治療發(fā)展的最大障礙在于較高的局部復(fù)發(fā)率，而其主要原因是局部腫瘤細(xì)胞的存活。通過對(duì)射頻針上沾有的細(xì)胞進(jìn)行的分析證實(shí)了上述可能，如果在消融過程中即可顯示腫瘤細(xì)胞存活與否的分子靶標(biāo)，將會(huì)更好地指導(dǎo)消融范圍，大大減少局部復(fù)發(fā)，而目前此領(lǐng)域仍然是空白。

二、肝臟導(dǎo)向的化療

包括肝動(dòng)脈灌注化療，經(jīng)動(dòng)脈栓塞化療以及藥物洗脫珠等。其基本理論依據(jù)是相同的，即肝臟轉(zhuǎn)移性腫瘤的血供主要來自肝動(dòng)脈，而正常肝組織的血供主要來自門靜脈，因此通過肝轉(zhuǎn)移灶的供血?jiǎng)用}給藥不僅可以提高針對(duì)性，實(shí)現(xiàn)局部腫瘤控制，而且能減少化療藥物對(duì)全身的毒副作用。

(一)肝動(dòng)脈灌注化療(hepatic artery infusion,HAI)

肝動(dòng)脈灌注化療起始于上個(gè)世紀(jì)90年代，最初灌注的藥物僅有氟尿嘧啶，隨后開始逐步出現(xiàn)絲裂霉素、奧沙利鉑及伊立替康等。2007年，Mocellin等[11]匯總分析了之前所有單獨(dú)HAI和全身化療比較的文獻(xiàn)，HAI的反應(yīng)率明顯高于全身化療(42.9% vs18.4%，P=0.003)，總生存時(shí)間在兩組間沒有明顯差異(15.7vs12.4，P=0.24)，作者認(rèn)為反應(yīng)率的差異是灌注藥物不同(FUDR or 5-FU)，全身化療存在的差異等諸多因素造成的偏倚，故仍然不推薦單用HAI取代全身化療。另外，較高的腫瘤肝外轉(zhuǎn)移率也是制約HAI單獨(dú)應(yīng)用的重要因素。

新型化療藥物和靶向藥物的出現(xiàn)，使全身化療(或聯(lián)合靶向治療)能較以往更好地控制轉(zhuǎn)移病灶，明顯降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，但在二線治療中的作用仍然不理想。而HAI聯(lián)合全身化療則能較好地控制局部腫瘤發(fā)展，目前已有多個(gè)單臂或者回顧性研究提供了證據(jù)支持，聯(lián)用后的反應(yīng)率可達(dá)到74%～92%，轉(zhuǎn)化切除率可達(dá)25%～47%[12]。

并發(fā)癥仍然是限制HAI廣泛應(yīng)用的重要原因。目前在這方面最大的薈萃分析收集了544名患者，不良反應(yīng)的發(fā)生率可達(dá)22%，主要包括血栓形成，導(dǎo)管阻塞，膽道狹窄等。

(二)經(jīng)動(dòng)脈栓塞化療(trans-arterial chemoembolization,TACE)

經(jīng)動(dòng)脈栓塞化療是在HAI的基礎(chǔ)上改進(jìn)發(fā)展而來，以阿霉素為代表的藥物被加工成油包水的微滴注入肝轉(zhuǎn)移灶的供血?jiǎng)用}，由于瘤內(nèi)枯否細(xì)胞的缺失，油滴長(zhǎng)時(shí)間滯留并緩慢釋放藥物，從而可以實(shí)現(xiàn)持久且穩(wěn)定的局部腫瘤控制。如能隨后注入明膠海綿，PVA顆粒，或者可降解微球等，不僅可以限制腫瘤血供，而且可以延緩油滴的洗脫，進(jìn)而延長(zhǎng)局部藥物的維持時(shí)間。

目前，TACE主要應(yīng)用在一線或者二線化療失敗后的補(bǔ)救治療，一些臨床研究也已經(jīng)證明了其在生存方面的獲益，初次應(yīng)用TACE后的生存時(shí)間可達(dá)8至14個(gè)月。但同時(shí)這些研究的不足之處也很明顯，除了病例數(shù)量較少(大多不足40例)，TACE應(yīng)用時(shí)間也不盡相同(一線應(yīng)用或晚至四、五線應(yīng)用均有)。其中僅有一項(xiàng)研究[13]，提到了一二線治療的效果可能優(yōu)于四五線，其他研究均未涉及此問題，然而對(duì)于這個(gè)問題的解答正是可以明確TACE在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療中的地位。

也有研究表明，TACE通過栓塞和藥物的雙重作用殺滅腫瘤的同時(shí)還刺激了局部多種因子的釋放和基因表達(dá)的上調(diào)，其中包括VEGF/VEGFR，尤其是VEGF-A和VEGFR-2，此兩者的過度表達(dá)將促進(jìn)腫瘤血管形成，有利于肝轉(zhuǎn)移腫瘤的局部復(fù)發(fā)，因此在TACE術(shù)后應(yīng)用貝伐珠單抗等抗VEGF抗體或許可以獲得更佳的治療效果。

(三)藥物洗脫珠栓塞化療(drug-eluting beads-TACE,DEB-TACE)

DEB-TACE是2006年才開始進(jìn)入臨床研究的一項(xiàng)新技術(shù)，DEB是在PVA顆粒的基礎(chǔ)上加工而成的直徑為75～900 um的微球，具有生物相容性好、不可降解、軟而有彈性等特點(diǎn)。DEB通過離子交換的方式負(fù)載一定的藥物后用于TACE，即DEB-TACE，可以對(duì)腫瘤的供血?jiǎng)用}形成永久栓塞，并且更加緩慢和持久地釋放藥物。DEB-TACE的療效也得到了很多研究的肯定，在Fiorentini G等[14]的RCT研究中，納入了74例不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，其轉(zhuǎn)移灶體積小于全肝體積50%，且既往3個(gè)月內(nèi)未接受過化療。比較了DEBIRI(負(fù)載伊立替康的DEB)和FOLFIRI的治療效果，結(jié)果顯示DEBIRI組在OS、PFS和生活質(zhì)量方面均明顯優(yōu)于FOLFIRI組，這表明DEB-TACE的療效可能優(yōu)于目前公認(rèn)的全身化療方案，但仍需要更大規(guī)模的臨床研究來證實(shí)。

三、放射治療

由于全肝放射耐受劑量遠(yuǎn)低于腫瘤細(xì)胞所需的致死劑量，常規(guī)放射治療在大的或多發(fā)肝轉(zhuǎn)移灶的治療中僅能起到姑息作用。無肝硬化時(shí)的全肝平均安全照射劑量為30 Gy，雖然該劑量可以顯著地減輕由于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶侵犯而引起的疼痛或黃疸，但尚沒有依據(jù)表明能延長(zhǎng)生存期。目前，新興的TOMO放療和射波刀已經(jīng)在一定程度上克服了這個(gè)困難，前者通過精確的定位和劑量的把握來控制對(duì)正常肝臟的損傷，而后者更是集中射線于腫瘤部位取得損毀效果。另外，在TACE術(shù)的基礎(chǔ)上，放射性90釔元素引入后產(chǎn)生的選擇性內(nèi)放射，又為放射治療提供了新的選擇。

(一)TOMO放療

TOMO放療是在TOMO系統(tǒng)的支持下，融合適形調(diào)強(qiáng)放療(intensity-modulated radiation therapy,IMRT)和影像引導(dǎo)放療(image-guided radiotherapy,IGRT)而產(chǎn)生的新型放療技術(shù)，前者可以精確調(diào)節(jié)放射劑量，后者則可以準(zhǔn)確定位腫瘤范圍，兩者結(jié)合便能在控制損傷的前提下達(dá)到一定程度的局部腫瘤控制。TOMO的劑量相對(duì)較小，4～5 Gy/10 F，總劑量50 Gy，目前主要應(yīng)用于一線或者二線化療進(jìn)展后的肝轉(zhuǎn)移，而且對(duì)肝轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量也有一定的限制，否則可能會(huì)增加放射相關(guān)性肝病(radiation-induced liver disease,RILD)的發(fā)生率。一項(xiàng)近期的二期臨床試驗(yàn)顯示，TOMO放療后1年的局部控制率為54%，無疾病進(jìn)展率為14%，總生存率為78%[15]。

(二)射波刀

射波刀(stereotactic body radiotherapy,SBRT)通過選擇性地在腫瘤部位施加高劑量(30～60 Gy/3～6 F)射線，以獲得殺滅腫瘤的效果，同時(shí)不損傷周圍的正常肝臟。目前已有多項(xiàng)研究證明了其效果，一年的局部控制率可達(dá)70%～100%，不良反應(yīng)(3級(jí)及以上，包括惡心，嘔吐，潰瘍，放射性肝病等)發(fā)生率不足5%[16]。相比TOMO放療，其局部控制的效果更佳，但對(duì)病人的選擇性也更高且目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。目前射波刀僅用于一線或二線化療后進(jìn)展的治療，且病灶少于3個(gè)，單個(gè)病灶最大直徑小于6 cm并且病灶遠(yuǎn)離肝臟邊緣的患者。

除了肝臟，少數(shù)文獻(xiàn)也同時(shí)提到射波刀更適合于控制局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其原因在于淋巴結(jié)較小，與周圍組織器官分界清晰，而且不會(huì)因呼吸等原因移動(dòng)等，研究結(jié)果顯示其5年的局部控制率可達(dá)24%～74%[16]。

(三)選擇性內(nèi)放射(selective interarterial radiation Therapy,SIRT)

選擇性內(nèi)放射是將附著有放射性同位素釔90的玻璃或者樹脂微球，通過類似TACE的方法，沉積于肝轉(zhuǎn)移病灶處，栓塞血管的同時(shí)局部釋放β射線，達(dá)到殺滅殺傷腫瘤組織的目的。在全身化療失敗后的患者中應(yīng)用，中位肝轉(zhuǎn)移灶無進(jìn)展生存(LPFS)，PFS，OS分別為5.0個(gè)月、2.0個(gè)月、14.9個(gè)月[17]。若聯(lián)合全身化療，生存獲益將更大，反應(yīng)率可達(dá)79%，若用于一線治療反應(yīng)率則進(jìn)一步提升至91%[18]。目前，困擾選擇性內(nèi)放射應(yīng)用的問題是治療后的效果缺乏統(tǒng)一的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，單獨(dú)應(yīng)用RECIST、PRECIST及CEA等評(píng)判均有其缺陷,D.Hipps等[19]分析了近30年來的19篇相關(guān)文獻(xiàn)，認(rèn)為PET/CT和CEA可以更好地反映選擇性內(nèi)放射的治療效果[20]。

隨著技術(shù)的進(jìn)步，更多高效低毒的肝轉(zhuǎn)移局部治療方法會(huì)不斷涌現(xiàn)，甚至可能接近或達(dá)到手術(shù)R0切除的療效。但是，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移是一種全身性疾病，局部治療必須在全身治療的基礎(chǔ)上加以實(shí)施，否則就會(huì)失去其治療意義。

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