拓步雄 劉 薇 葉明霞 賈 磊 李 慧

解放軍第四五一醫(yī)院心血管內(nèi)科，陜西西安 710054

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）斑塊形成是冠心病的基本病理特征[1]。 AS 常伴有血管鈣化，尤其在AS 晚期更常發(fā)生，可導(dǎo)致血管壁脆性增大，斑塊穩(wěn)定性下降，增加血管壁破裂的危險(xiǎn)性，并可能直接導(dǎo)致冠心病的發(fā)生[2-4]。 冠狀動(dòng)脈鈣化（coronary artery calcification，CAC）是AS、心外周血管病、血管事件和腦卒中發(fā)生的重要標(biāo)志。增加血管內(nèi)鈣的沉積量可增加冠狀動(dòng)脈狹窄程度，加重AS 和冠心病發(fā)病率；相反減少鈣的沉積能有有效降低冠狀動(dòng)脈鈣化率和AS 發(fā)病率[5]。 因此，加強(qiáng)CAC 的研究對(duì)AS 具有重要意義，可以用來有效預(yù)測(cè)冠心病及各種心血管事件的發(fā)生。

絕經(jīng)后婦女隨著雌激素水平下降，冠心病發(fā)病率明顯升高， 但是經(jīng)雌激素替代療法補(bǔ)充雌激素水平后，冠心病和AS 發(fā)病率并未得到改善，反而會(huì)引發(fā)其他各種心血管事件發(fā)生，對(duì)絕經(jīng)后女性健康帶來危害[6-7]。 研究發(fā)現(xiàn)，心率加快是絕經(jīng)后高血壓女性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與AS 和冠心病關(guān)系密切，可能作為心血管疾病的危險(xiǎn)因素和死亡預(yù)測(cè)因子[8]。 靜息心率（Resting heart rate，RHR）與的發(fā)生、發(fā)展及動(dòng)脈狹窄程度都有密切的關(guān)系， 使RHR 逐步成為該領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。 RHR 是否與絕經(jīng)后女性CAC 具有相關(guān)性，能否成為降低絕經(jīng)后女性冠心病和AS 獨(dú)立預(yù)測(cè)因子和治療靶點(diǎn)，目前尚不明確。 本研究通過觀察參與此健康研究項(xiàng)目的1021 例絕經(jīng)后女性，并對(duì)其RHR與CAC 進(jìn)行相關(guān)性分析， 同時(shí)分析了糖尿病和高血壓患者的比率，血脂水平、同型半胱氨酸和葉酸水平與RHR 的關(guān)系， 以期確定絕經(jīng)后婦女RHR 與CAC的關(guān)系，同時(shí)探討影響鈣化的可能因素，從而為RHR作為臨床評(píng)估絕經(jīng)后女性CAC 提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010 年1 月～2012 年10 月西安市參與此項(xiàng)健康研究的共1535 例絕經(jīng)后女性作為研究對(duì)象，排除有腦部外傷性、肝腎疾病或存在精神疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病者和超聲心動(dòng)圖異常或胸片異常者，以及隨訪期間因其他原因意外死亡者， 剩余1021 例成功納入本研究。

1.2 方法

1.2.1 分組 在安靜環(huán)境下， 平臥休息10 min， 采用CS2000 全息同步12 導(dǎo)動(dòng)態(tài)心電分析系統(tǒng)記錄靜息心電圖，連續(xù)記錄2 次，計(jì)算心率的平均值。 將不同RHR 分成四組：（≤70 次/min 組，71～80 次/min 組，81～90 次/min 組，＞90 次/min 組），其中以≤70 次/min組作為對(duì)照組，記錄RHR 的集中趨勢(shì)。

1.2.2 患者可能的危險(xiǎn)因素水平檢測(cè) 2010 年1 月～12 月對(duì)患者進(jìn)行電話或門診隨訪， 隨后入選對(duì)象均于冠狀動(dòng)脈造影前l(fā) 周內(nèi)空腹12 h 測(cè)定血壓，采集肘靜脈血檢測(cè)血脂水平： 三酰甘油 （TG）， 總膽固醇（TC）；血壓水平，并統(tǒng)計(jì)糖尿病患者和高血壓患者比率。Hcy 及FA 采用化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測(cè)，具體操作如下：空腹靜脈取血2 mL 于抗凝管中，高速離心去除紅細(xì)胞后用AXSYM 型全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光儀（Abbott Laboratories，America）及配套試劑盒（美國(guó)雅培公司）檢測(cè)血漿Hey 和FA 水平。

1.2.3 冠狀動(dòng)脈鈣化面積分析 應(yīng)用電子束CT 對(duì)冠狀動(dòng)脈鈣化情況進(jìn)行掃描分析， 用C-150XP 型電子束CT 掃描機(jī)（Imatron，America），按標(biāo)準(zhǔn)操作程序進(jìn)行檢查。首先根據(jù)心臟大小從主動(dòng)脈根部至心尖部進(jìn)行25～35 層冠狀動(dòng)脈非增強(qiáng)掃描，層厚3 mm，無層間隔，掃描時(shí)間100 ms，掃描全程約20 s，要求受測(cè)者屏住呼吸降低誤差。隨后根據(jù)矩陣參數(shù)與像素參數(shù)成像顯示和評(píng)估冠狀動(dòng)脈鈣化病灶情況。 電子束CT 結(jié)果經(jīng)圖像處理工作站處理后， 獲得CAC 積分和重建的冠狀動(dòng)脈血管三維圖像。 鈣化積分采用Agaston 法，由CT 峰值記分與面積之相乘為4 分。 將各支血管（冠狀動(dòng)脈左主干、前降支、回旋支和右冠狀礬脈）鈣化得分相加，總分則記為該血管的鈣化總積分（calcification score，CACS）， 當(dāng)CACS > 0 分認(rèn)為存在血管鈣化病變。 計(jì)算機(jī)自動(dòng)記錄每位患者鈣化的積分、面積和總積分。 同時(shí)記錄了每例患者的病變血管支數(shù)（lesion vessel number，LVN） 并統(tǒng)計(jì)每組血管鈣化患者人數(shù)比率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析， 計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，多因素分析行非條件Logistic 回歸， 以P < 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

在進(jìn)行這次研究最終進(jìn)入結(jié)果分析的1021 例患者，平均年齡（56.2±6.5）歲。 其中RHR< 70 次/min 組153 例（14.98%）；RHR 70～79 次/min 組275 例（26.93%）；RHR 80～89 次/min 組431 例（42.21%）；RHR≥90 次/min組162 例（17.59%）。 見表1。

2.2 靜息心率與動(dòng)脈血管鈣化的關(guān)系

進(jìn)一步研究絕經(jīng)后女性不同RHR 與CAC 的關(guān)系，鈣化積分統(tǒng)計(jì)顯示，隨著RHR 加快，鈣化面積明顯增加 （P < 0.05）； 同時(shí)鈣化積分值逐漸增加，且RHR≥90 次/min 組鈣化積分顯著性增加， 與對(duì)照組（< 70次/min 組）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。同時(shí)，RHR≥90 次/min 組，CAC>0 人數(shù)比率占到76.5%，與<70 次/min 組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。鈣化血管數(shù)目統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，隨著RHR 加快，血管鈣化數(shù)逐漸增多。每組存在血管鈣化患者人數(shù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，≥90 次/min 組鈣化血管支數(shù)為2 和3 的患者所占比率（LVN = 2 為29.0%，LVN = 3 為32.1%）約為鈣化血管支數(shù)為1 的患者（15.4%）的2 倍。 見表2。

表1 絕經(jīng)后女性基礎(chǔ)資料

2.3 靜息心率與糖尿病、 高血壓患病率及血脂水平的關(guān)系

RHR≥90 次／min 組糖尿病和高血壓患病率顯著高于其他心率組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P < 0.05）；RHR≥90 次／min 組絕經(jīng)后女性TG、TC 水平顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），且隨著RHR 加快，TG、TC 水平逐漸增高。 靜息心率與TG，TC 水平的關(guān)系分析顯示，血液TC 和TG 水平隨著RHR 加快逐漸增多，RHR≥90 次／min 絕經(jīng)后女性TG、TC 水平顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 見表3。

表2 靜息心率與動(dòng)脈血管鈣化的關(guān)系比較[n（%）]

表3 靜息心率與糖尿病、高血壓患病率及血脂水平的關(guān)系

2.4 靜息心率與血液同型半胱氨酸和葉酸水平的關(guān)系

RHR≥90 次/min 組，Hcy 水平明顯高于其他各組（P < 0.05），且隨著RHR 加快，F(xiàn)A 水平逐漸下降。見表4。

表4 靜息心率與血液同型半胱氨酸和葉酸水平的關(guān)系（μmol/L，±s）

表4 靜息心率與血液同型半胱氨酸和葉酸水平的關(guān)系（μmol/L，±s）

注：Hcy：同型半胱氨酸；FA：葉酸

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2.5 動(dòng)脈血管鈣化危險(xiǎn)因素分析

將多種因素與RHR 進(jìn)行多元回歸分析， 結(jié)果顯示RHR 是影響CAC 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，RHR 加快將直接促進(jìn)CAC 的發(fā)展； 同時(shí)證實(shí)糖尿病和高血壓以及血脂水平是CAC 的危險(xiǎn)因素； 此外隨著RHR 加快，3 支病變血管的發(fā)生率明顯高于2 支病變血管者， 并同為CAC 的危險(xiǎn)因素 （RR=1.72、0.85，P <0.05）；Hcy 和FA 水平是CAC 的危險(xiǎn)因素（RR=2.05、0.95，P < 0.05）。 見表5。

3 討論

CAC 是AS 脂質(zhì)代謝紊亂的重要指標(biāo)，與AS 發(fā)生和發(fā)展都有直接關(guān)系[9]。 絕經(jīng)后女性冠心病發(fā)病率升高，嚴(yán)重影響絕經(jīng)后女性身體健康[10]。 研究發(fā)現(xiàn)，女性絕經(jīng)前冠心病患者發(fā)病率僅為男性的1/3， 絕經(jīng)后女性冠心病發(fā)病率與男性相當(dāng)[11-13]。 雌激素水平下降是女性絕經(jīng)后冠心病發(fā)病率上升的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，然而使用雌激素替代療法并未改善絕經(jīng)后女性冠心病生病率，且導(dǎo)致更多的心血管事件發(fā)生[14-16]。近期研究發(fā)現(xiàn)，CAC 是AS 導(dǎo)致冠心病發(fā)生的決定因素。 因此，冠狀動(dòng)脈鈣化的檢測(cè)和預(yù)防可能為絕經(jīng)后女性冠心病防治提供有效的防治途徑。

近年研究發(fā)現(xiàn)，RHR 與冠狀動(dòng)脈疾病發(fā)生和發(fā)展以及患者病死率有顯著的相關(guān)性，是一種物理檢測(cè)方法，操作簡(jiǎn)單且不會(huì)對(duì)患者造成身體損傷，因此受到越來越多的關(guān)注[8，17]。 本研究發(fā)現(xiàn)隨著絕經(jīng)后女性靜息心率加快，AS 水平明顯上升，且RHR＞90 次/min，AS 顯著升高，表明RHR 可能是誘發(fā)AS 的相關(guān)因素，提示有可能通過檢測(cè)RHR 對(duì)CAC 水平進(jìn)行初步評(píng)估。 進(jìn)一步分析表明，RHR 是絕經(jīng)后女性CAC 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在RHR 80～90 次/min 時(shí)，鈣化血管支數(shù)為2 的患者比率較大，RHR＞90 次/min 組女性中鈣化血管支數(shù)為2 和3 的患者比率約為鈣化血管支數(shù)為1 的2 倍， 提示RHR 可同時(shí)加快影響鈣化血管面積和鈣化血管支數(shù)，加重冠狀動(dòng)脈鈣化，使絕經(jīng)后女性患冠心病可能性加大。

表5 動(dòng)脈血管鈣化危險(xiǎn)因素分析

糖尿病、 高血壓和血脂水平能夠有效促進(jìn)CAC的發(fā)展。 研究表明糖尿病、高血壓患者初期和后期均有心率加快， 此外TC、TG 也隨血壓水平升高而逐組增高[18-19]。本研究進(jìn)一步分析了RHR 與絕經(jīng)后女性糖尿病、 高血壓發(fā)病率的關(guān)系， 結(jié)果顯示隨著RHR 加快，糖尿病、高血壓患者比率明顯上升，同時(shí)RHR 與絕經(jīng)后女性血脂水平的關(guān)系比較發(fā)現(xiàn)，血液中TC 和TG 水平隨著RHR 加快而升高， 提示RHR 加快能夠影響糖尿病、高血壓和血脂水平，并且可能通過對(duì)糖尿病、高血壓和血脂水平的調(diào)節(jié)而促進(jìn)CAC 的發(fā)展。Hcy 是AS 的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素， 能夠顯著促進(jìn)AS 的發(fā)生[20-23]。本研究證實(shí)，隨著RHR 加快，同型半胱氨酸水平呈逐步上升趨勢(shì)。 張克明等[21]研究表明，補(bǔ)充葉酸能夠有效降低Hcy 水平和血脂水平， 從而降低AS和冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[21]。本實(shí)驗(yàn)對(duì)FA 水平檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，RHR＞90 次/min 組，F(xiàn)A 水平僅為（6.82±1.32）μmol/L，顯著低于RHR 較低組，隨著RHR 加快，F(xiàn)A 水平逐漸降低，Hcy 和FA 水平是CAC 的危險(xiǎn)因素 （RR=2.05、0.95，P < 0.05）， 提示RHR 加快導(dǎo)致體內(nèi)FA 水平降低，進(jìn)而有可能促進(jìn)Hcy 水平升高和血脂水平，加速絕經(jīng)后女性CAC 的進(jìn)程。

本文通過對(duì)不同RHR 組女性CAC 情況及其相關(guān)因素水平進(jìn)行了檢測(cè)， 分析發(fā)現(xiàn)隨著RHR 增快，CAC 所在比例也越高，提示RHR 可能影響CAC 的發(fā)生和發(fā)展， 并首次提出RHR 可能通過調(diào)節(jié)葉酸水平來介導(dǎo)患者體內(nèi)Hcy 的水平和血脂水平，進(jìn)而促進(jìn)了冠狀動(dòng)脈鈣化的發(fā)展和Hcy 水平，同時(shí)影響血脂和血壓水平以及糖尿病發(fā)病率，促進(jìn)CAC 發(fā)展。 因此，本研究將為進(jìn)一步探討以RHR 為靶點(diǎn)來診斷和治療心血管鈣化提供新的靶點(diǎn)和研究方向。

[1] Hansson GK. Atherosclerosis-an immune disease：the anitschkov lecture [J]. Atherosclerosis，2009，202（1）：2-10.

[2] Van CA，Golledge J. Osteoprotegerin，vascular calcification and atherosclerosis[J].Atherosclerosis，2009，204（2）：321-329.

[3] Shao JS，Sierra OL，Cohen R，et al. Vascular calcification and aortic fibrosis A bifunctional role for osteopontin in diabetic arteriosclerosis [J]. Arteriosclerosis，Thrombosis，and Vascular Biology，2011，31（8）：1821-1833.

[4] Callegari A，Coons M，Ricks J，et al.Bone marrow-or vessel wall-derivedosteoprotegerinissufficienttoreduceatherosclerotic lesion size and vascular calcification [J]. Arteriosclerosis，Thrombosis，and Vascular Biology，2013，33 （11）：2491-2500.

[5] Derwall M，Malhotra R，Lai CS，et al. Inhibition of bone morphogenetic protein signaling reduces vascular calcification and atherosclerosis [J]. Arteriosclerosis，Thrombosis，and Vascular Biology，2012，32（3）：613-622.

[6] Renoux C，Dell' Aniello S，Garbe E，et al. Transdermal and oral hormone replacement therapy and the risk of stroke：a nested case-control study[J].British Medical Journal，2010，340：c2519.

[7] Schierbeck LL，Rejnmark L，Tofteng CL，et al.Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events in recently postmenopausal women： randomised trial [J]. British Medical Journal，2012，345（6409）：1990-1993.

[8] Cooney MT，Vartiainen E，Laakitainen T，et al.Elevated resting heart rate is an independent risk factor for cardiovascular disease in healthy men and women [J]. American Heart Journal，2010，159（4）：612-619.

[9] KimKP，EinsteinAJ，BerringtonGA.Coronaryartery calcification screening：estimated radiation dose and cancer risk[J].Archives of Internal Medicine，2009，169（13）：1188-1194.

[10] 簡(jiǎn)新聞，季漢華，樊澤元，等.圍絕經(jīng)期冠心病的臨床和冠脈造影特點(diǎn)及其介入治療的療效[J].心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2011，20（3）：265-268.

[11] 馮光球，鄭茵，陳娟，等. 女性冠心病臨床診治分析[J].心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2009，18（5）：474-476.

[12] 郭秋菊.冠心病危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展與健康教育[J].中華現(xiàn)代護(hù)理學(xué)雜志，2009，6（24）： 2264-2265.

[13] Low CA，Matthews KA，Kuller LH，et al.Psychosocial predictors of coronary artery calcification progression in postmenopausal women[J].Psychosomatic Medicine，2011，73（9）：789-794.

[14] Wolff EF，He Y，Black DM，et al.Self-reported menopausal symptoms，coronary artery calcification，and carotid intima-media thickness in recently menopausal women screened for the Kronos early estrogen prevention study（KEEPS） [J]. Fertility and Sterility，2013，99（5）：1385-1391.

[15] Miller VM，Petterson TM，Jeavons EN，et al.Genetic polymorphisms associated with carotid artery intima-media thickness and coronary artery calcification in women of the Kronos Early Estrogen Prevention Study [J]. Physiological Genomics，2013，45（2）：79-88.

[16] Thurston RC. Getting to the heart of things：is endogenous estradiol associated with coronary artery calcification? [J]. Menopause，2010，17（5）：887-888.

[17] Bhm M，Swedberg K，Komajda M，et al.Heart rate as a risk factor in chronic heart failure （SHIFT）：the association between heart rate and outcomes in a randomised placebocontrolled trial[J].The Lancet，2010，376（9744）：886-894.

[18] 國(guó)希云，賈曉清，趙黎明，等.靜息心率與不同臨床分型冠心病關(guān)系的探討[J].中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐，2012，18（12）：1146-1147.

[19] 曹瑞林，李昱，彭冬迪，等.血壓水平與血清膽紅素，尿酸，血脂及靜息心率的變化探討[J].中國(guó)誤診學(xué)雜志，2010，10（24）：5899-5900.

[20] Bostom AG，Carpenter MA，Kusek JW，et al.Homocysteinelowering and cardiovascular disease outcomes in kidney transplant recipientsclinical perspective primary results from the folic acid for vascular outcome reduction in transplantation trial[J].Circulation，2011，123（16）：1763-1770.

[21] 張克明，雷雯，職心樂，等.葉酸和維生素B12、B6 對(duì)阿爾茨海默癥患者血漿Hcy，血脂水平的影響[J].山東醫(yī)藥，2013，53（15）：20-22.

[22] 李浩，趙文明.血漿同型半胱氨酸與老年單純收縮期高血壓[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2006，26（11）：1598-1599.

[22] 金鳴鋒，周燁，陳廣華，等.女性冠心病患者血清總膽紅素水平與冠狀動(dòng)脈病變程度的相關(guān)性分析[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2012，10（16）：9-11.