姚全興，李 婭，朱小鋒，李 靖

（重慶泰濠制藥有限公司，重慶400039）

卡巴他賽（化合物Ⅰ），英文名cabazitaxel，化學(xué)名（2α，5β，7β，10β，13α）－4－乙?；?3－（｛（2R，3S）－3［（叔丁基氧基羰基）氨基］－2－羥基－3－苯丙酸｝）－1－羥基－7，10－二甲氧基－9－氧代－5，20－環(huán)氧紫杉烷－11－烯－2－苯甲酰氧基－丙烷－2－酮，由賽諾菲－安萬(wàn)特公司研發(fā)，是2010年6月17日美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的紫杉烷類(lèi)微管抑制劑抗腫瘤藥，與潑尼松聯(lián)用治療晚期前列腺癌［1］。

作者綜合有關(guān)類(lèi)似物制備的文獻(xiàn)，提出了新的卡巴他賽合成路線（圖1）：以7－木糖基紫杉烷類(lèi)化合物（化合物Ⅱ）為起始原料，經(jīng)氧化脫木糖基、甲基化、肼解脫側(cè)鏈得到7，10－二甲基巴卡亭Ⅲ；再與1－叔丁氧羰基－（3R，4S）－4－苯基氮雜環(huán)丁烷－2－酮縮合；最后在冰醋酸甲醇溶液中脫掉乙氧基乙基（EE）得到卡巴他賽。

圖1 新提出卡巴他賽合成路線Fig.1 The new synthetic route proposed of cabazitaxel

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑

7－木糖基紫杉烷，福建南方制藥股份有限公司；1－叔丁氧羰基－（3R，4S）－4－苯基氮雜環(huán)丁烷－2－酮，上海貝美醫(yī)藥科技有限公司；碘甲烷、高碘酸鈉，成都科龍化工試劑廠。

1.2 合成方法

1.2.1 化合物Ⅲ的合成

將10g化合物Ⅱ溶于1 000mL甲醇－二氯甲烷（4∶1）混合溶液中，室溫?cái)嚢柘录尤?g高碘酸鈉和40mL 0.5mol·L－1硫酸溶液反應(yīng)15h，反應(yīng)完畢用500mL純化水稀釋?zhuān)儆枚燃淄椋?00mL×3）萃取，減壓濃縮得氧化產(chǎn)物。將氧化產(chǎn)物溶于300mL甲醇和100mL 50%醋酸溶液中，加入8mL苯肼，于50～60℃反應(yīng)2h，冷卻，用水稀釋反應(yīng)液，再用二氯甲烷萃取反應(yīng)液2次，減壓濃縮，即得化合物Ⅲ8.6g。

1.2.2 化合物Ⅳ的合成

將8.6g化合物Ⅲ溶于無(wú)水四氫呋喃中，攪拌下冷卻降溫至－30℃以下，依次向其中滴加20mL雙三甲基硅胺鈉的四氫呋喃溶液、25mL硫酸二甲酯，滴加結(jié)束后，關(guān)閉冷凍槽，自然升溫反應(yīng)過(guò)夜，反應(yīng)結(jié)束后，加入100mL飽和碳酸氫鈉溶液，再滴加60mL 20%冰醋酸溶液至pH＝5～6，盡量蒸除溶劑，加入300mL二氯甲烷和200mL飽和氯化鈉溶液溶解，萃取分層后收集有機(jī)層蒸餾，得化合物Ⅳ7.2g。

1.2.3 化合物Ⅴ（7，10－二甲基－10－脫乙酰巴卡亭Ⅲ）的合成

將7.2g化合物Ⅳ溶于300mL甲醇中，加入60mL水合肼攪拌反應(yīng)7h，加200mL飽和氯化銨溶液終止反應(yīng)，用乙酸乙酯（200mL×2）萃取，濃縮乙酸乙酯層即得4.5g化合物Ⅴ粗品，再用乙酸乙酯／正己烷重結(jié)晶，得到4.2g白色純品（純度≥96%）［2］。

1.2.4 化合物Ⅵ的合成

在500mL圓底燒瓶中加入4.5g化合物Ⅴ、7.2gβ－內(nèi)酰胺側(cè)鏈和150mL四氫呋喃，裝上硅膠干燥管，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌溶解后，將其放入（－40±2）℃的低溫恒溫槽中，攪拌下緩緩滴加9mL雙三甲基硅胺鈉的四氫呋喃溶液，反應(yīng)2h后送樣檢測(cè)，待反應(yīng)基本完全后，5～10min內(nèi)滴加醋酸至體系為酸性使反應(yīng)終止，減壓濃縮去除大部分溶劑，加入適量水，用乙酸乙酯萃取分液后濃縮至干，得到化合物Ⅵ10.3g。

1.2.5 卡巴他賽（Ⅰ）的合成

在500mL圓底燒瓶中加入10g化合物Ⅵ、100 mL甲醇和100mL醋酸，升溫至55℃加入鋅粉，于（55±5）℃水浴反應(yīng)1h，過(guò)濾，濾液在（55±5）℃水浴中減壓濃縮至干，加入適量純化水，用乙酸乙酯萃取分液后減壓濃縮至干，即得目標(biāo)產(chǎn)物卡巴他賽粗品，經(jīng)柱層析、結(jié)晶純化，得到卡巴他賽純品6.0g，總收率（以化合物Ⅱ計(jì)）約35%。

2 結(jié)果與討論

2.1 中間體和產(chǎn)物的表征

化合物Ⅴ：1HNMR（400MHz，CDCl3with a few drops of CD3OD－d4），δ：1.03（s，3H：CH3），1.11（s，3H：CH3），1.65（s，3H：CH3），1.72、2.67（2mts，1H each：CH2at position 6），2.05（s，3H：CH3），2.21（limiting AB，J＝14Hz、9Hz，2H：CH2at position 14），2.25（s，3H：COCH3），3.26、3.40（2s，3Heach：OCH3），3.85（d，J＝7Hz，1H：H at position 3），3.89（dd，J＝11Hz、6.5Hz，1H：H at position 7），4.12、4.25（2d，J＝8.5Hz，1Heach：CH2at position 20），4.78（broad t，J＝9Hz，1H：H at position 13），4.83（s，1H：H at position 10），4.98（broad d，J＝10Hz，1H：H at position 5），5.53（d，J＝7Hz，1H：H at position 2），7.43（t，J＝7.5Hz，2H：OCOC6H5H at the meta position），7.56（t，J＝7.5Hz，1H：OCOC6H5H at the para position），8.05（d，J＝7.5Hz，2H：OCOC6H5H at the ortho position）。

卡巴他賽：1HNMR（400MHz，CDCl3with a few drops of CD3OD－d4），δ：1.02［s，9H：C（CH3）3］，1.10（s，3H：CH3），1.17（s，3H：CH3），1.63（s，3H：CH3），1.65～1.85、2.60（2mts，1Heach：CH2at position 6），1.78（unres.comp.，3H：CH3），2.02、2.15（2dd，J＝14Hz、9Hz，1Heach：CH2at position 14），2.14（s，3H：CH3），3.22、3.35（2s，3Heach：OCH3），3.64（d，J＝7Hz，1H：H at position 3），3.73（mt，1H：H at position 7），3.76（s，3H：ArOCH3），4.06、4.16（2d，J＝8.5Hz，1Heach：CH2at position 20），4.53（d，J＝5Hz，1H：H at position 2′），4.67（s，1H：H at position 10），4.85（broad d，J＝10Hz，1H：H at position 5），5.36（mt，1H：H at position 3′），5.52（d，J＝7Hz，1H：H at position 2），6.07（mt，1H：H at position 13），6.33（unres.comp.，1H：H at position 5′），6.83（d，J＝8Hz，2H：aromatic H at the ortho position with respect to OCH3），7.25～7.40（mt，7H：aromatic H at position 3′and aromatic H at the meta position with respect to OCH3），7.43（t，J＝7.5Hz，2H：OCOC6H5H at the meta position），7.58（t，J＝7.5 Hz，1H：OCOC6H5H at the para position），7.96（d，J＝7.5Hz，2H：OCOC6H5H at the ortho position）。

2.2 討論

已報(bào)道的卡巴他賽合成路線如圖2所示［3－6］。

該工藝使用的10－脫乙酰基巴卡亭Ⅲ來(lái)自于天然紅豆杉，由于數(shù)量有限，限制了工業(yè)化生產(chǎn)。

圖2 已報(bào)道卡巴他賽合成路線Fig.2 The synthetic route reported of cobazitaxel

本研究提出的新工藝所用原料（7－木糖基－10－去乙酰基紫杉醇、7－木糖基－10－去乙酰基三尖杉寧堿、7－木糖基－10－去乙?；仙即糃）均為紫杉醇提取過(guò)程中的廢料，解決了紫杉醇提取中的廢料回收利用問(wèn)題；并且與已報(bào)道的卡巴他賽的合成工藝相比，不使用甲基化試劑也可以對(duì)13位羥基甲基化，能夠直接制備較純的7，10－二甲基巴卡亭Ⅲ，從而制得純度極高的卡巴他賽。純化時(shí)柱層析和重結(jié)晶聯(lián)合使用，所得成品的單個(gè)雜質(zhì)均小于0.1%，溶劑殘留少，成品穩(wěn)定性好?？傊绿岢龅目ò退惡铣陕肪€所用原料價(jià)格低廉、反應(yīng)條件溫和，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

3 結(jié)論

提出了一種全新的卡巴他賽合成路線。以7－木糖基紫杉烷類(lèi)化合物為起始原料，經(jīng)氧化脫木糖基、甲基化、肼解脫側(cè)鏈得到7，10－二甲基巴卡亭Ⅲ；再與1－叔丁氧羰基－（3R，4S）－4－苯基氮雜環(huán)丁烷－2－酮縮合，最后在冰醋酸甲醇溶液中脫除乙氧基乙基（EE）得到卡巴他賽。該合成方法中所用起始原料均為紫杉醇提取過(guò)程中的廢料，成功解決了紫杉醇提取中的廢料回收利用問(wèn)題；并且所用原料價(jià)格低廉，反應(yīng)條件溫和，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

［1］王九一，閻家麒.紫杉醇的半合成［J］.中國(guó)藥物化學(xué)雜志，1999，9（1）：56－58.

［2］Senilh V，Blechert S，Colin M，et al.New analogs of taxol extracts from Taxus baccata［J］.J Nat Prod，1984，47（1）：131－137.

［3］Wang M J，Li C，Yin D L，et al.A mild and efficient approach for the deprotection of silyl ethers by sodium periodate［J］.Tetrahedron Letters，2002，43（48）：8727－8729.

［4］Scudiero D A，Shoemaker R H，Paull K D，et al.Evaluation of a soluble tetrazolium／formazan assay for cell growth and drug sensitivity in culture using human and other tumor cell lines［J］.Cancer Res，1988，48（17）：4827－4833.

［5］Herve B，Jean－Dominique B，Alain C.Taxoids，their preparation and pharmaceutical compositions containing them：US，5847170［P］.1998－08－12.

［6］Wani M C，Taylor H L，Wall M E，et al.Plant antitumor agents.Ⅵ.Isolation and structure of taxol，a novel antileukemic and antitumor agent from taxus brevifolia［J］.J Am Chem Soc，1971，93（9）：2325－2327.