湯茜，胡智盛

（廣東省佛山市順德區(qū)桂洲醫(yī)院兒科，廣東 佛山 538305 E－mail：594473396＠qq.com）

新生兒缺氧缺血性腦病 （HIE）為新生兒科臨床常見病，是導(dǎo)致兒童神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的常見原因。重組人促紅細(xì)胞生成素 （Recombinant Human Erythropoietin，簡(jiǎn)稱rHuEPO），能促進(jìn)骨髓紅系細(xì)胞的分化和增殖。是通過基因工程技術(shù)，從倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞 （CHO）培養(yǎng)液中提取得到的。為觀察其對(duì)新生兒HIE 的療效，我們應(yīng)用rHuEPO 治療新生兒HIE，對(duì)HIE 患者新生兒行為神經(jīng)測(cè)定 （NBNA）進(jìn)行觀察?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 在2010年6月～2012年6月，我院新生兒科收治110例HIE患兒，病例均符合中國(guó)長(zhǎng)沙會(huì)議制定的新生兒HIE診斷標(biāo)準(zhǔn)。入選條件：足月胎齡不小于37周，入院時(shí)間≤3d、出生時(shí)體重≥2.5kg。排除條件：先天畸形、染色體病、先天性代謝性疾病、大量顱內(nèi)出血。符合上述條件患兒隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，治療組55例，對(duì)照組55例，兩組患兒在性別、病情、胎齡、體重、出生分娩方式等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 治療方法 對(duì)照組予營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞藥物和高壓氧治療等常規(guī)治療。治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，給予rHuEPO 治療，每次每公斤500U ，第一次皮下注射，繼而改為5%20ml稀釋后靜滴，兩天1次，療程為2周。

1.3 評(píng)估指標(biāo) 在出生后第7d及第14d各行NBNA。其中包括了行為能力、主動(dòng)肌張力等5 項(xiàng)內(nèi)容，當(dāng)患兒評(píng)分≥35分時(shí)為正常，當(dāng)患兒評(píng)分＜35 分時(shí)為異常。治療后3 個(gè)月，患兒返院復(fù)診，由專人行智能發(fā)育指數(shù) （MDI）和運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù) （PDI）測(cè)試，患兒MDI和PDI≥90 分為正常，MDI和PDI＜90分為異常。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析 使用SPSS 10.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)和卡方檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 rHuEPO 對(duì)HIE近期療效的影響 經(jīng)rHuEPO 1個(gè)療程的治療后，對(duì)照組的NBNA 評(píng)分明顯低于治療組 （P ＜0.01），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明rHuEPO 對(duì)HIE 有近期療效，見表1。

表1 NBNA 評(píng)分結(jié)果

2.2 rHuEPO 對(duì)HIE 的MDI、PDI的影響 治療組MDI、PDI評(píng)定結(jié)果均高于對(duì)照組 （P ＜0.05），說明rHuEPO 對(duì)HIE有長(zhǎng)期療效。

表2 兩組患兒治療后3個(gè)月MDI、PDI的評(píng)定結(jié)果

2.3 不良反應(yīng) 在這次臨床實(shí)驗(yàn)中，rHuEPO 治療HIE 無不良反應(yīng)，血常規(guī)及肝功能檢測(cè)無明顯異常，未發(fā)現(xiàn)有短期危害和由治療引起的風(fēng)險(xiǎn)。

3 討論

在兒科臨床中，新生兒HIE 是新生兒窒息后常見的并發(fā)癥，也是導(dǎo)致新生兒期以后致殘的主要原因，如癱瘓、癲癇、智力低下等。全國(guó)各地HIE 發(fā)病率略有差異，落后地區(qū)可達(dá)3%～10%。研究資料顯示在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家的診療中心，中重度HIE患兒發(fā)生中重度殘疾或死亡仍高達(dá)53%～61%［1］。由于HIE發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，至今尚無完整統(tǒng)一的治療方案，目前國(guó)內(nèi)仍強(qiáng)調(diào)綜合支持療法，臨床對(duì)圍生期缺氧所致腦損傷后遺癥的治療，缺乏有效的藥物，近年來rHuEPO 治療HIE的作用正被醫(yī)學(xué)界所重視。

EPO 最初用于治療慢性腎性貧血，由腎臟合成和分泌，是一種可以促進(jìn)造血的細(xì)胞因子，EPO 分泌不受其在血液中濃度的變化的影響，在基因水平上受缺氧影響調(diào)控，國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)新生兒HIE時(shí)EPO 的生成會(huì)大量增加。實(shí)驗(yàn)研究表明［2－3］EPO 能透過血腦屏障，且這種通透性在神經(jīng)損傷時(shí)會(huì)增高，從而提供神經(jīng)保護(hù)作用。臨床觀察發(fā)現(xiàn)［4－5］EPO 對(duì)新生兒HIE 具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)作用，能促進(jìn)HIE 的神經(jīng)功能早期恢復(fù)。

本臨床觀察發(fā)現(xiàn)，EPO 治療后，HIE 患兒的臨床癥狀、體征改善好于對(duì)照組，提示EPO 能促進(jìn)HIE 患兒急性期神經(jīng)癥狀緩解。NBNA 評(píng)分對(duì)預(yù)測(cè)窒息患兒預(yù)后的敏感性和特異性均較高，是目前全面評(píng)價(jià)新生兒行為能力和各種神經(jīng)反射及狀態(tài)的檢測(cè)方法。本臨床觀察結(jié)果表明，EPO 治療組與對(duì)照組治療后7d和14d，EPO 治療組NBNA 評(píng)分高于對(duì)照組，提示EPO 可促進(jìn)HIE 患兒病情恢復(fù)，改善受損腦細(xì)胞功能。

迄今，EPO 對(duì)HIE神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制尚不十分清楚，據(jù)研究可能的機(jī)制是：①拮抗谷氨基酸興奮毒性作用：有研究發(fā)現(xiàn)［6］，EPO 可提高谷氨酸刺激后的神經(jīng)細(xì)胞存活，認(rèn)為EPO 能抵抗谷氨酸對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的興奮毒性，谷氨酸為腦神經(jīng)的興奮性遞質(zhì)，缺血缺氧時(shí)谷氨酸合成量增多，與N－甲基－D－天門冬氨酸型受體結(jié)合，觸發(fā)一系列生物化學(xué)反應(yīng)，傷害腦細(xì)胞，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，EPO 可以抑制谷氨酸導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡［7］。②抗炎作用：缺氧缺血時(shí)白細(xì)胞從血液進(jìn)入大腦，EPO 能減少炎癥相關(guān)的細(xì)胞因子、化學(xué)因子或補(bǔ)體的生成。③抗氧化作用：EPO 降低NO 接到的氧自由基形成或?qū)顾麄兊亩拘宰饔枚鴮?duì)神經(jīng)元有保護(hù)作用［8］。Hussein MH 等［9］研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性EPO 具有生物抗氧化作用。④抗凋亡作用：EPO 能減小缺氧缺血性腦損傷新生鼠大腦的梗死面積，減輕CAl區(qū)、海馬回和頂葉皮質(zhì)的細(xì)胞凋亡［10－12］。⑤促進(jìn)腦血管生成：EPO 有促進(jìn)血管生長(zhǎng)的作用，它與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子相互作用，能在大腦缺血部位建立側(cè)支循環(huán)，可改善大腦缺血狀態(tài)，有利于神經(jīng)細(xì)胞的存活［13］。⑥神經(jīng)重構(gòu)作用：EPO可通過增加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的生成，使少突膠質(zhì)細(xì)胞、星狀膠質(zhì)細(xì)胞的分化、成熟、增殖。⑦減輕白質(zhì)損傷：EPO 可能通過促進(jìn)少突膠質(zhì)前體細(xì)胞的分化、成熟，減少白質(zhì)損傷。⑧減輕腦水腫和神經(jīng)元保護(hù)作用：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)EPO 影響鈣離子振動(dòng)頻率，進(jìn)而改變谷氨酸鹽受體的傳導(dǎo)，改善腦水腫；EPO 及其受體在腦缺氧缺血性損傷時(shí)起內(nèi)源性保護(hù)作用，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)給予外源性EPO 能提高其對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)作用［14－15］。

本臨床觀察證實(shí)rHuEPO 對(duì)HIE 的治療有長(zhǎng)期及短期的作用。對(duì)減少HIE 的后遺癥、提高HIE 患兒的智力發(fā)育質(zhì)量有積極意義。本臨床研究發(fā)現(xiàn)rHuEPO 是治療新生兒HIE 有效的藥物，而且比亞低溫療法操作更為方便，成本更低，并易于被基層醫(yī)院接受和開展。

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