符立賢

（廣西浦北縣人民醫(yī)院感染科，廣西 浦北 535300 E－mail：flx23597＠sina.com）

纖維化是肺結(jié)核的主要轉(zhuǎn)歸之一［1］。由于肺結(jié)核患者受到結(jié)核分枝桿菌侵襲引起組織損傷，進(jìn)而在組織修復(fù)過程中細(xì)胞外基質(zhì)過量的膠原合成與沉積而造成。血清纖維化指標(biāo)透明質(zhì)酸 （HA）、層粘連蛋白 （LN）、Ⅲ型前膠原肽 （PCⅢ）及Ⅳ型膠原 （ⅣC）是細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分，在病理狀態(tài)下，它們的含量、分布及血清濃度均可發(fā)生變化。筆者通過對初治肺結(jié)核病患者血清纖維化指標(biāo)的監(jiān)測，探討其早期纖維化形成和治療預(yù)后的臨床意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象 初治肺結(jié)核病例均來自2007年5月～2011年9月本院感染科住院的肺結(jié)核患者56例。肺結(jié)核病的診斷根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會2001年修訂的肺結(jié)核診斷和治療診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］，具備下列診斷標(biāo)準(zhǔn)第1項或第2～5項中3項者則診斷為肺結(jié)核：①痰、胸腔積液中結(jié)核分枝桿菌陽性或肺組織活檢證實結(jié)核者。②有發(fā)熱、盜汗、乏力、消瘦等明顯的結(jié)核中毒癥狀。③血清抗結(jié)核抗體 （TB－AB）陽性，血清結(jié)核活動標(biāo)志物 （ATM）陽性或PPD 試驗強陽性。④X 線胸片符合典型結(jié)核影像改變。⑤診斷性抗結(jié)核治療有效。所有入選者均為第一次診斷肺結(jié)核，排除復(fù)發(fā)、復(fù)治肺結(jié)核病和病灶已有纖維化改變的肺結(jié)核患者，無糖尿病、高脂血癥、特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化、自身免疫性疾病等合并癥。隨機(jī)選擇門診體檢合格的健康人30 例為健康對照病例，無心、肝、肺、腎等重要臟器疾患，年齡20～26歲，平均22.3歲。

1.2 檢測方法 入選病人空腹采靜脈血4ml及時分離血清，采用放射免疫分析法檢測血清纖維化指標(biāo)。試劑盒由上海海軍醫(yī)學(xué)研究所提供，操作按說明書。

1.3 統(tǒng)計方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件行t檢驗。

2 結(jié)果

肺結(jié)核患者治療前后血清纖維化指標(biāo)檢測結(jié)果見表1。與對照組比較，肺結(jié)核患者治療前血清纖維化指標(biāo)HA、LN、PCⅢ及ⅣC 明顯升高（P ＜0.01）；肺結(jié)核患者治療6個月后，治療組的PCⅢ、ⅣC、HA 和LN 下降，與治療前相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P ＜0.05），與對照組相比，PCⅢ、ⅣC指標(biāo)仍高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P ＜0.05或P ＜0.01），HA、LN 水平接近，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P ＞0.05）。

表1 兩組檢測結(jié)果比較 （±s）

表1 兩組檢測結(jié)果比較 （±s）

注：與治療前比較，a：P ＜0.05，與對照組比較，b：P ＜0.01，c：P ＜0.05，d：P ＞0.05

組別 n PCⅢ ⅣC HA LN對照組 30 60.66±17.47 47.19±10.28 15.37±4.61 42.60±10.70治療組 治療前 56 139.46±41.57 104.65±46.54 27.33±11.34 62.54±25.35 治療后 56 85.34±30.57ab 61.94±29.24ac 15.67±5.02ad 38.39±18.07 ad

3 討論

3.1 血清纖維化指標(biāo)在初治肺結(jié)核診治中的價值 血清纖維化指標(biāo)檢測在肝病診治中已廣泛應(yīng)用于臨床，HA 廣泛分布于結(jié)締組織、皮膚玻璃體、軟骨的滑液中，并與膠原、結(jié)構(gòu)蛋白、蛋白聚糖、硫酸軟骨素等一起構(gòu)成基質(zhì)的主要成分，HA 在機(jī)體許多發(fā)育和調(diào)控如細(xì)胞的粘附、器官的形成、創(chuàng)傷的愈合、腫瘤發(fā)生和血管成形等中起重要作用，初治肺結(jié)核組治療前HA 含量顯著高于正常健康組，其原因可能系組織受結(jié)核桿菌感染后，肺部缺氧，減少了對HA 的分解作用，同時HA 不是源于血中被動逸出，而是由于肺內(nèi)間質(zhì)細(xì)胞中的HA 移入，造成肺內(nèi)HA 合成增加，HA 釋放入血循環(huán)增加，造成血清HA 含量的升高［3］；LN 又稱基膜粘連蛋白，為基質(zhì)的特有成分，當(dāng)組織纖維化時，LN 和ⅣC 相結(jié)合沉積在組織間隙，呈毛細(xì)血管化，形成內(nèi)皮基底膜；PCⅢ是三型前膠原經(jīng)氨基內(nèi)肽酶作用釋放出的小分子多肽，可從組織中進(jìn)入血液，是反映組織纖維化程度的較好指標(biāo)，它僅反映有膠原的生成，即有纖維化活動而不能反映已經(jīng)形成纖維化的程度，而HA 卻正好反映已生成的纖維化［4］。ⅣC是基底膜的主要成分，起連接其它基質(zhì)的作用。當(dāng)組織修復(fù)時，血清纖維化指標(biāo)HA、LN、PCⅢ及ⅣC 明顯升高，如果基底膜是完整的，并且初始的刺激因素已經(jīng)消除，那么沉積的細(xì)胞外基質(zhì)將被重吸收，同時伴隨肺泡毛細(xì)血管基底膜上皮和內(nèi)皮細(xì)胞的再生。當(dāng)上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞在基底膜上重建了正常的分隔定向，那么正常的修復(fù)過程便得以完成［5］。本組研究結(jié)果表明，初治肺結(jié)核患者治療前血清纖維化指標(biāo)HA、LN、PCⅢ及ⅣC明顯高于健康人，提示初治肺結(jié)核患者在結(jié)核分枝桿菌引起的炎癥活動過程中，由于細(xì)胞外基質(zhì)的過度沉積以及膠原和纖維素合成增加使肺組織纖維化，血清纖維化指標(biāo)明顯升高。

3.2 肺纖維化發(fā)病機(jī)制 其發(fā)病機(jī)制可以概括為以下幾方面：①肺泡毛細(xì)血管屏障基底膜完整性的破壞作為肺纖維化形成的 “不可逆點”，導(dǎo)致肺組織的纖維化。②在基底膜完整性遭到破壞的情況下，上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的再生失敗會導(dǎo)致肺組織結(jié)構(gòu)的破壞和病理性纖維化。③轉(zhuǎn)化生長因子β是纖維化的必要因素，但不足以導(dǎo)致永久性的纖維化。④持續(xù)的損傷／抗原／刺激是纖維化發(fā)展的必要條件。⑤上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化和骨髓干細(xì)胞是纖維化調(diào)節(jié)中重要的細(xì)胞機(jī)制［6］。

肺結(jié)核導(dǎo)致肺纖維化的機(jī)制是復(fù)雜的，通過減輕炎癥反應(yīng)來抑制纖維化在動物模型是有效的，遺憾的是對人則無效［7］，此可能與CD4＋T 淋巴細(xì)胞減少，導(dǎo)致CD4＋／CD8＋比例失調(diào)，導(dǎo)致肺結(jié)核存在以CD4＋T 細(xì)胞減少為特征的細(xì)胞免疫缺陷［8］，進(jìn)而影響肺結(jié)核預(yù)后，雖然經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化抗結(jié)核治療，少部分患者肺部仍出現(xiàn)局灶性纖維化，甚至慢性纖維空洞形成，這可能導(dǎo)致這部分患者以后肺結(jié)核復(fù)發(fā)［9］，嚴(yán)重影響肺功能。國內(nèi)外有文獻(xiàn)曾報道早期抗纖維化治療，但療效不確切，其原因有待進(jìn)一步研究。

［1］ Wynn TA.Cellular and molecular mechanisms of fibrosis［J］.J Pathology，2008，214 （2）：199－210.

［2］ 中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會，肺結(jié)核診斷和治療指南［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2001，24 （1）：70－74.

［3］ 秦新海，南德齊.肺結(jié)核患者治療前后血清TNF 和HA 含 量 的 變 化 ［J］.放 射 免 疫 學(xué) 雜 志，2001，14（2）：115.

［4］ 吳艷凌，呂煒.肺結(jié)核患者治療前后血清HA、PCⅢ含量 ［J］.放射免疫學(xué)雜志，2003，16 （5）：281.

［5］ Wallace WA，F(xiàn)itch PM，Simpson AJ，et al.Inflammation－associated remodelling and fibrosis in the lung－a process and an end point［J］.Int J Exp Pathol，2007，88 （2）：103－110.

［6］ 王輝，陳雪芬.魏路清.肺纖維化發(fā)病機(jī)制新進(jìn)展［J］.武警后勤學(xué)院學(xué)報，2013，22 （1）：69－72.

［7］ Keane MP，Strieter RM，Belperio JA.Mechanisms and mediators of pulmonary fibrosis［J］.Crit Rev Immunol，2005，25 （6）：429－463.

［8］ 郭春輝.初治活動性肺結(jié)核細(xì)胞免疫功能的探討 ［J］.右江民族醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2009，31 （6）：996.

［9］ 崔蘭英，陳裕華，劉詠梅.肺結(jié)核復(fù)發(fā)的病因分析與防治策略 ［J］.臨床醫(yī)學(xué)工程，2012，19 （2）：240.