莫傳麗， 劉雪梅 ， 陳建惠， 郭月紅

(1. 廣西中醫(yī)藥大學藥學院，廣西 南寧530001;2. 培力(南寧)藥業(yè)有限公司，廣西 南寧530007)

高剪切制丸是混合工藝與制丸工藝在同一個全封閉的混合槽內一次性完成的制丸技術，其特點為混合效果好、生產效率高、顆粒球度佳、流動性好、易清洗無污染、制劑含量穩(wěn)定、能耗低和節(jié)約時間的同時又滿足了GMP 的要求［1-2］。

根據(jù)團聚體(agglomeration)的物理特性，可將其分為顆粒和小丸兩類:顆粒的形狀不規(guī)則，粒徑分布在0.1 ～2 mm之間;小丸的形狀為球形，粒徑分布在0.5 ～2 mm 之間［3］。因處方和工藝因素的不同，所制得團聚體在物理性質上會存在差異，將高剪切技術狹義地分為高剪切制粒技術和高剪切制丸技術。小丸的形成過程是物料先團聚形成不規(guī)則的顆粒，顆粒再經過摩擦擠壓最終形成球形的小丸，因此，制丸一般要經過制粒步驟。

1 高剪切制丸技術的分類

根據(jù)黏合劑的類型和制備工藝的不同，制丸方法可分為濕法制丸、干法制丸和熔融制丸［3］。文獻報道，濕法制丸和熔融制丸的研究應用相對常見。

濕法制丸的潤濕劑一般是水、水溶液或有機溶劑，在常溫條件下制備，適用于對水穩(wěn)定性藥物的制備。

干法制丸的研究報道很少。由于工藝簡單，成本低，操作次數(shù)少以及高處理量，滾壓是目前應用最廣的干法制丸技術之一。然而，不是所有賦形劑都適合該技術，它對賦形劑的要求較高并且原輔料需要事先處理。另一種干法制丸技術是對藥物和賦形劑的混合原料直接擠壓，是制備泡騰片的理想技術。但是其應用極其有限，僅用于有效成分不能制粒或含有結晶水的情形。

熔融制丸的黏合劑是低熔點的共聚物，在黏合劑的熔點或更高的溫度工藝條件下進行制備。對于遇水不穩(wěn)定、生物活性被破壞的藥物可考慮熔融法。如抗胃酸藥碳酸氫鈉遇水后會分解為碳酸鈉和二氧化碳，抗胃酸效果降低，以PEG2000 為熱熔黏合劑，用高剪切熔融制粒很好地保護了碳酸氫鈉抗胃酸的生物活性不被破壞［4］。而對于在制丸所需最低溫度下即不穩(wěn)定的藥物就不適合用熔融高剪切制丸。

在工藝上，熔融制丸具備著濕法制丸所不具有的優(yōu)勢:熔融制丸用低熔點的共聚物取代水或有機溶劑作為黏合劑，無需干燥，無有機溶劑殘留、環(huán)境無污染，節(jié)省了時間和能耗［5］。二者在制劑工藝上各有優(yōu)勢與不足，可相互彌補。

2 設備

高剪切混合制粒機的結構簡單，占地面積少，廣泛用于制藥、食品、清潔劑、農業(yè)和化學制藥領域［6-8］。主要由混合槽、攪拌槳、剪切槳、溫度探頭和操作界面組成。根據(jù)工藝的需要，部分機械廠家還在混合槽外部加一個夾套，可根據(jù)工藝的需要選擇通入蒸氣、熱水或冷卻水對物料進行加熱或冷卻，因此該設備可用于濕法制丸和熔融制丸。

目前有臥式和立式兩種，以臥式高剪切混合制粒機應用為主。臥式高剪切混合制粒機的攪拌槳安裝于混合槽下面伸出的立軸上，與槽底形成較小的間隙，槳葉的特殊曲面能確保將物料充分翻騰、無死角;而位于鍋壁水平軸的剪切槳與攪拌槳同時旋轉可產生渦流，使物料被充分混合、翻動及碰撞，此時處于物料翻動必經區(qū)域的剪切槳可將團狀物料充分打碎成顆粒。同時，物料在三維運動中，顆粒之間的擠壓、碰撞、磨擦、剪切和捏合，使顆粒磨擦更均勻、細致，最終形成穩(wěn)定球狀顆粒［1-2］。攪拌槳的幾何形狀對顆粒質量的影響很重要，Smith 等［9］將傾斜角11°的葉片換成平板，顆粒破損顯著減少，提出在工業(yè)設備設置上，選擇正確的攪拌槳類型和形狀，有時比調整攪拌槳轉速能更有效地控制顆粒質量的觀點。

3 制丸機制

雖然濕法高剪切制丸和熔融高剪切制丸的工藝存在差異，但二者的制丸機制是相似的，一般分為三個階段［3］:潤濕和成核;合并和增長;磨損和破裂。二者的區(qū)別在于濕法制丸的黏合劑在常溫下是液態(tài)可起到黏結物料的作用，而熔融制丸的黏合劑在室溫條件下為固態(tài)，要經加熱或攪拌摩擦產熱至熔程才開始熔化成液態(tài)發(fā)揮液架橋的作用，第一個階段潤濕和成核的前提是黏合劑從固態(tài)受熱轉變成具有一定黏度的液態(tài)。

3.1 潤濕和成核 成核是黏合劑液滴濕潤物料粉末表面并在粉末間形成液架橋，形成疏松、多孔或緊實小顆粒的階段。根據(jù)黏合劑液滴粒徑大小以及黏度大小，有兩種成核機制［10］，分散和浸沒，見圖1。

圖1 形成核心的兩種機制

分散成核機制的條件是黏合劑液滴的粒徑小于粉末，液滴鋪展包裹在粉末的表面，粉末間通過黏合劑形成液架橋黏結成核心，以分散機制形成的核心，核內裹有空氣而形成很多孔隙，結構較疏松。當黏合劑液滴粒徑大于粉末粒徑時，粉末從黏合劑液滴表面慢慢浸沒入液滴內部，形成的核心幾乎無孔隙，硬度大，此為浸沒成核機制。另外，黏度和攪拌速度對成核機制也有一定影響，在高黏度和低攪拌轉速條件下，黏合劑難分散，以浸沒成核機制為主;相反地，低黏度和高攪拌速度條件下主要為分散成核機制［10-11］。通常兩種成核機制是同時存在的，會根據(jù)處方及工藝的差異以其中一種為主要成核機制。

3.2 合并和增長 合并指核心之間通過形變合并到一起，粒徑逐漸變大，核心數(shù)目逐漸減少;而增長是粉末或小顆粒黏附在核心表面使顆粒粒徑變大，而數(shù)目一般不變，增長是核心完成合并后，在攪拌力的作用下顆粒的密度變大，孔徑和孔隙數(shù)目的減少促進黏合劑由內部向表面轉移，顆粒的液相飽和度增加，顆粒的表面塑性提高，易于粉末或小顆粒黏附［3］。由于顆粒的粒徑增長機制不同，因此形成的顆粒性質也有所差異。Le 等［11］研究發(fā)現(xiàn)即使同一批次，同樣制粒時間，粒徑大小一致的顆粒，以合并機制形成的顆粒比增層形成的顆?？紫抖?，硬度小，黏合劑用量少，崩解快。

3.3 磨損和分裂 在整個制丸過程中，物料是處于渦流運動狀態(tài)，顆粒與攪拌槳、剪切槳、容器壁以及顆粒之間是不停地進行碰撞摩擦的，在撞擊力和摩擦力的作用下，顆粒的棱角被磨平形成小球狀顆粒，而粒徑較大的顆粒在高速剪切槳的作用下打碎成小兩個或多個小顆粒，阻止顆粒的無限增長最終形成大丸，在一定的制備時間可控制顆粒的粒徑分布在一定范圍之內。在制粒過程中，顆粒表面塑變性好以及有規(guī)律的分裂和磨損，有助于制備表面光滑，球形度好的小丸［3］。

4 黏合劑

制備高質量的小丸對黏合劑的要求較高，主要體現(xiàn)在黏合劑的黏度以及處方用量。黏度高的黏合劑制備的微丸硬度大，顆粒有足夠的硬度抵抗剪切力的作用，不易被打碎，粒徑分布窄;黏度低的黏合劑制得的顆粒塑性好，容易制得球形度好的顆粒，但黏度太低，型變性太好，在高剪切力作用，微丸為橢圓形［12-13］。黏合劑的處方用量一般占物料質量的10% ～30%［3］，黏合劑的處方用量越高，制得顆粒的硬度越大［4］，孔隙越少，平均粒徑越大?？墒怯昧窟^多有可能導致“過濕”現(xiàn)象的產生，易形成大團塊或黏鍋壁，最終實驗失敗。

4.1 濕法制丸黏合劑的選擇 濕法制丸的黏合劑一般為水、黏合劑水溶液或各種濃度的有機溶劑，以灌入或噴入的方式加入。對于遇水會誘發(fā)黏性的藥物，用水做黏合劑即可，而對于部分遇水黏性太高的藥物，可用一定濃度的有機溶劑，降低藥物的黏度，如乙醇、甘油［14］;對于部分無黏性的藥物，可用黏合劑水溶液，如HPMC HPC 水溶液［14-16］，高分子量的HPMC 和低滲透的尤特奇水分散體除了在制備中作為黏合劑，還具阻止藥物釋放的作用，可用于緩控釋制劑的制備。

4.2 熔融制丸黏合劑的選擇 用于熔融制丸的的黏合劑應具備以下性質:低熔點;經反復熱處理，理化性質不改變;有較寬的熔融態(tài)轉變溫度范圍;熔融態(tài)時有理想的黏度。比較適合用于熔融制粒的黏合劑的熔程范圍一般為50 ～100 ℃。如果黏合劑的熔點低于50 ℃，樣品在加工和貯存的過程中會易于軟化、熔融以及黏附;另一方面，熔點太高的黏合劑也不適合，由于要達到很高的溫度才能使黏合劑熔融，此時藥物存在熱不穩(wěn)定的可能性［3］。據(jù)報道［17-18］，熔融制丸的黏合劑用量一般低于15%，如果黏合劑用量太高，在制備微丸時，黏合劑熔化時液體量過多，導致“過濕”現(xiàn)象的產生，制丸工藝難以控制。

用于熔融高剪切制丸的黏合劑可分為親水性黏合劑和疏水性黏合劑兩大類。親水性黏合劑有聚乙二醇［19-20］和泊洛沙姆［21］，可用于速釋微丸的制備，在藥物釋放過程中起到致孔的作用。疏水性黏合劑有甘油酯［17］，硬脂酸［22］，蠟類［23］和十六醇［24］，可用于緩釋微丸的制備，制得的小丸具有不易吸潮的特性［18，25］。黏合劑的加入方式有3種［26］:1)灌入法，在攪拌槳和剪切槳攪拌狀態(tài)下，將熔融態(tài)的黏合劑倒入到混合槽里粉末的表面;2)噴入法，在攪拌槳和剪切槳攪拌狀態(tài)下，將熔融態(tài)的黏合劑霧化成小液滴加入到混合槽里粉末的表面;3)內熔法，固態(tài)黏合劑與物料粉末一起加入混合槽里，通過夾套加熱，在攪拌槳和剪切槳攪拌狀態(tài)下，黏合劑逐漸熔融。在制粒剛開始，以噴入方式加入的黏合劑液滴粒徑小，比灌入和內熔方式加入的分布要均勻，但隨著制粒時間的延長，在攪拌槳和剪切槳攪拌的作用下，3 種加入方式加入的黏合劑分布均勻性均無明顯差異。內熔法是3 種黏合劑加入方式中最簡便也是目前最常用的熔融高剪切制丸的黏合劑加入方式。

5 工藝因素對微丸性質的影響

高剪切制丸的主要工藝因素有攪拌槳轉速、剪切槳轉速和制粒時間，熔融制丸則多一個溫度因素。

5.1 攪拌速度 攪拌槳的轉速范圍一般為100 ～500 r/min，對物料的混合以及制粒起最主要作用的是攪拌槳，因此攪拌速度對顆粒的粒徑、圓整度、孔隙、硬度、溶解性等起主要影響作用。因此，Pathare 等［27］認為攪拌轉速是影響顆粒特性的最主要工藝參數(shù)。

以水為黏合劑在攪拌轉速為150 ～650 r/min 范圍，隨著轉速的增加，平均粒徑減小，溶解度減慢;在轉速250 r/min 制得的顆粒圓整度最好;轉速從150 r/min 增加至250 r/min，孔隙減少，硬度增加，但從250 r/min 增加至650 r/min，孔隙增加，硬度減小。此外，攪拌轉速對顆粒表面光滑度也有影響，以HPC 為黏合劑，650 r/min 制備的顆粒表面比低轉速制得的顆粒表面光滑很多，150 r/min制得的顆粒表面很粗糙，有棱角［28］。

5.2 剪切速度 剪切槳的的轉速范圍為1 000 ～3 000 r/min，主要作用是把大團塊打碎，阻止顆粒粒徑無限增加，使顆粒粒徑保持在一定范圍內。因此，剪切槳的轉速越大，制得顆粒的粒徑越小，一般在制粒初始階段選擇較低的剪切轉速，避免物料在未形成具有一定粒徑的顆粒時就被打碎，在制粒后期可調大轉速，抑制團塊的形成。

5.3 制丸時間 制丸時間越長，顆粒擠壓得更緊實，孔隙越少，硬度越大，圓整度也越好，平均粒徑越大，但是顆粒粒徑增加到一定值，就會被剪切槳打碎，因此隨著時間的繼續(xù)延長，粒徑會分布在一定的范圍而不會無限的增長。文獻［29］以淀粉和乳糖的比例為23 ∶77，16%的HPC 水溶液為黏合劑，在攪拌槳轉速為350 r/min 的攪拌作用下，制粒時間為9 min 和15 min 的顆粒硬度分別0.75 MPa 和0.88 MPa。

制丸終點為制丸結束的時間點，對于高剪切制丸，終點的判斷是整個制丸工藝的關鍵，影響著小丸的質量和收率，甚至決定著實驗的成敗。查閱有關文獻，目前多用于監(jiān)測終點的方法有能量消耗［19-30］和攪拌槳扭矩［6］，可通過能量消耗和攪拌槳扭矩的變化來判斷小丸處于哪個形成階段。制粒過程能量消耗曲線變化可分為4 個階段:1)固體物料表面被液體黏合劑潤濕，能耗幾乎沒變化;2)粉末間形成液架橋，處于合并和增長階段，能耗增加;3)液態(tài)黏合劑填充顆?？紫兑约斑w移至表面，能耗處于平穩(wěn)期;4)當液相飽和度增加到80% ～100%，顆粒表面塑變形提高，能耗顯著增加。用攪拌槳扭矩曲線圖記錄高剪切制丸工藝整個過程，曲線圖描繪了制粒和制丸兩個階段:在開始的制粒階段，曲線是上升的，直到達到最大值時開始下降，這個最大值意味著已達到制粒終點同時代表著開始制丸，制丸階段曲線趨于平穩(wěn)，當曲線出現(xiàn)嚴重波動時，表示已達到制丸終點。

5.4 溫度 溫度是熔融高剪切制丸的一個重要工藝參數(shù)，包括輸入溫度和物料溫度，物料溫度受輸入溫度以及攪拌速度的影響。物料溫度的控制是熔融高剪切制丸成敗的關鍵因素。一般根據(jù)選用的黏合劑的熔程來決定物料溫度，當物料溫度達到黏合劑的熔程范圍時，黏合劑呈熔融態(tài)起到黏附造粒的作用。物料溫度影響?zhàn)ず蟿┑酿ざ群鸵合囡柡投龋ず蟿┑酿ざ扰c溫度呈反比的關系，隨著物料溫度的升高，黏度越低，塑變性好，制得顆粒表面越光滑，液相飽和度也隨之增加，小丸的粒徑增加［6，31］。適當?shù)奈锪蠝囟仁琼樌M行制丸工藝的前提，當物料溫度低于黏合劑的熔程，黏合劑不能軟化熔融，就不能滿足發(fā)揮黏合劑的作用;物料溫度太高，黏合劑液相飽和度過高，易出現(xiàn)“過濕”現(xiàn)象，導致實驗失敗。

此外，滾圓機的填料量對小丸性質也有一定的影響。Mangwandi 等［32］研究發(fā)現(xiàn)，在同一混合槽內，填料量從31%增加到42%，制得顆粒的平均粒徑變小，孔隙減少，硬度增加，崩解時間延長。

6 高剪切制丸技術的應用研究進展

選擇親水親脂性不同的輔料，用高剪切制丸法可制備出具有提高難溶性藥物溶解度的溶出速度和生物利用度的速釋制劑，也可制備以減慢藥物的釋放達到降低血藥濃度的緩釋制劑。Ochoa 等［33］用茶堿為模型藥，分別以親水性PEG6000 和疏水性的單硬脂酸甘油酯為黏合劑制備成顆粒后壓片，結果為用單硬脂酸甘油酯為黏合劑片劑的藥物釋放顯著比用PEG6000 的慢。以疏水性的黏合劑還可制備出具有阻止藥物與外界水份接觸的防潮制劑。

6.1 速釋制劑 處方中加入崩解劑如羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCMC-Na)等使顆粒崩解釋放藥物，或選擇親水性的輔料如十八醇、聚乙二醇和吐溫類，遇水易溶解使小丸內形成諸多孔道，與溶劑接觸的表面積增加從而增加藥物的溶出速率。當用熔融高剪切制粒技術時，這類輔料就可作為黏合劑，用于水敏感的藥物制劑制備。

Passerini 等［21］以二類藥物吡喹酮(PZQ)為模型藥，分別用PEG4000 和poloxamer 188 為黏合劑的兩個處方，用熔融高剪切技術制得的制劑，其藥物的體外溶出速率均顯著增加。

6.2 緩釋制劑 緩釋制劑一般選用水不溶的輔料如乙基纖維素(EC)、高黏度的羥丙甲基纖維素(HPMC)和丙烯酸樹脂等?；蜻x擇疏水性低熔點輔料如硬脂酸、固體石蠟和單硬脂酸甘油酯［34］等，這類輔料在處方中的作用是延緩藥物的釋放(即阻滯劑)，當用到熔融高速攪拌制粒工藝時，這類輔料就起黏合劑的作用。用熔融高剪切制粒技術制備水溶性藥物制劑時，由于藥物溶解度大、高滲透性，要制備成緩釋制劑所需要的阻滯劑用量一般情況下要增加，也可以同時選擇兩種或兩種以上的阻滯劑，以增加工藝的可行或緩釋效果。

Hamdani 等［17］以水溶性的鹽酸去氧腎上腺素為模型藥，結合Precirol ?ATO5 (熔程46 ～54 ℃)和Compritol ?888 (熔程67 ～72 ℃)，將物料溫度控制在50 ℃附近，Precirol?ATO5 熔化起黏合劑的作用，而Compritol ?888 不熔化，有效避免液體過多出現(xiàn)“過濕”現(xiàn)象，又增強了延緩藥物釋放的作用。許諳等［35］以降血糖藥鹽酸二甲雙胍為模型藥，山崳酸甘油酯為黏合劑和緩釋骨架材料，在高效混合制粒機中經加熱熔融顆粒壓成的緩釋片，具有明顯的緩釋特征，體外釋藥過程符合零級動力學模型。

除了選擇疏水性共聚物為緩釋成分外，還可選擇低熔點共聚物和水難溶性或水不溶性輔料制備緩釋微丸。Ochoa等［36］用PEG6000 為熱熔黏合劑，HPMC-K4M 為藥物釋放阻滯劑，制備了洛伐他丁緩釋制劑，其藥動學和體外的釋放度與上市緩釋產品無顯著差異。

6.3 防潮制劑 有文獻報道，通過選用疏水性黏合劑，用熔融高剪切技術制備的微丸具有一定防潮作用。原理是小丸的表面包裹著一層疏水性的黏合劑，隔離了空氣中水分與藥物的接觸，從而達到防潮的目的。

Kowalski 等［25］用熔融高剪切制丸技術，以易吸潮藥物二肽酰肽酶Ⅳ為模型藥，親脂性輔料氫化蓖麻油和硬脂酸的混合物作為黏合劑，制得微丸表面包裹著一層疏水性薄膜，將易吸潮的二肽酰肽酶Ⅳ與空氣中的水汽隔離開，防止藥物與水分接觸而吸潮。

7 總結及展望

高剪切制丸與其他制丸技術相比，具有省工序、操作簡單、快速、能耗低、無污染等優(yōu)點，是一種具有廣泛應用價值的制劑技術。熔融高剪切制丸技術是在濕法高剪切制丸技術的基礎上改進而來的一項新技術，與濕法高剪切制丸相比，溫度是一個更為關鍵的工藝參數(shù)，通過影響?zhàn)ず蟿┑奈锢硇再|間接影響著小丸的質量。該技術制備的小丸表面包裹著黏合劑，形成一層衣膜，根據(jù)選擇的黏合劑的性質，無需再進一步包衣，可制備出各種功能的微丸如掩味，口服分散體和結腸釋藥系統(tǒng)等，使制備程序簡便、快捷，避免傳統(tǒng)包衣用水和有機溶劑造成溶劑殘留，污染環(huán)境，制備成本高和生產周期長的缺點。時至現(xiàn)今，雖已有很多的國外實驗性文獻報道了用熔融高剪切制粒和制丸的成功例子，但對工藝穩(wěn)定性的控制還不是很成熟，這也許是至今尚未將熔融高剪切制丸技術廣泛用于產業(yè)化生產的原因之一。近年來，中國也有少數(shù)工作者對熔融高剪切制丸進行了相關的實驗性研究［34-35，37-38］，表明該項技術已經逐漸引起了國內學者的關注。其中熔融高剪切制丸能克服和彌補濕法高剪切制丸的不足，具有一定的開發(fā)應用價值，寄希望國內藥物制劑研究工作者對其相關內容進行更加全面、深入的研究，使該技術在生產口服固體制劑領域能得以實際應用。

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