吳曉敏， 史大軍* ， 王明娟， 李 奎， 孫 熹， 唐新月

(1. 三峽食品藥品檢驗(yàn)檢測(cè)中心，湖北宜昌443005;2. 中國(guó)食品藥品檢定研究院，北京100050)

良好的中藥制劑因?yàn)榘踩?、不良反?yīng)少，長(zhǎng)期以來受到人們信賴，是中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥發(fā)展的優(yōu)勢(shì)。但多種中藥制劑與化學(xué)藥相比，往往作用溫和，起效慢。為了增強(qiáng)中藥制劑短期療效，將一些化學(xué)藥品加入到治療風(fēng)濕、類風(fēng)濕等疾病的止痛止癢類的中成藥和保健食品中［1］，由于這些化學(xué)藥物都有明顯的不良反應(yīng)，患者在不知情的情況下長(zhǎng)時(shí)間使用后，有可能產(chǎn)生嚴(yán)重的后果，危害身體健康。中藥制劑的非法添加已引起相關(guān)部門高度重視，但由于中藥制劑中所含成分復(fù)雜、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)還不完善，國(guó)內(nèi)雖有一些相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道［2-3］，但目前還沒有鑒定非法添加微量糖皮質(zhì)激素和鎮(zhèn)痛藥的法定方法，為了快速準(zhǔn)確地鑒定出藥物中是否非法添加此類化學(xué)藥成分，本實(shí)驗(yàn)建立了以TLC 方法進(jìn)行初篩，對(duì)疑似樣品進(jìn)一步采用HPLC 方法確證，一次能夠測(cè)定6 種糖皮質(zhì)激素(醋酸潑尼松、醋酸氟輕松、醋酸地塞米松、醋酸可的松、倍他米松、潑尼松)和2 種鎮(zhèn)痛藥(雙氯芬酸鈉、吲哚美辛)的篩查方法，并用市售的14 種止痛止癢類中成藥對(duì)該法進(jìn)行驗(yàn)證，證實(shí)該方法快速、簡(jiǎn)便、專屬性強(qiáng)、可滿足基層藥品現(xiàn)場(chǎng)打假的需求。

1 儀器與試藥

Waters 高效液相色譜儀，配備型號(hào)為2998 的二極管陣列檢測(cè)器;(高效)硅膠G 薄層板，青島海立倍精細(xì)硅膠化工有限公司(批號(hào)20100818);(高效)硅膠GF254薄層板，天津思利達(dá)科技有限公司(批號(hào)100628)。

醋酸潑尼松(批號(hào)100012-200706)、醋酸氟輕松(批號(hào)10010-02061)、醋酸地塞米松(批號(hào)100122-200805)、 倍 他 米 松 (批 號(hào) 100118-200403)、醋酸可的松(批號(hào)100123-200303)、潑尼松(批號(hào)100199-201002)、雙氯芬酸鈉(批號(hào)100334-200302)、吲哚美辛(批號(hào)0258-9501)對(duì)照品均由中國(guó)食品藥品檢定研究院提供;二氯甲烷、甲醇、乙醚、正己烷、乙酸乙酯均為分析純;水為純化水;四氮唑藍(lán)為進(jìn)口試劑(東京化成工業(yè)株式會(huì)社)。

14 種止痛止癢類中成藥均為市售:克痹骨泰膠囊 (批號(hào) 100201)，風(fēng)濕安泰片 (批號(hào)20080401)，風(fēng)痛安膠囊(批號(hào)20080501)，豨薟風(fēng)濕膠囊(批號(hào)090408)，清新百合紫蘇膠囊(批號(hào)20110102)，風(fēng)痛片(批號(hào)110302)，風(fēng)濕馬錢片(批號(hào)20100105)，麝香關(guān)節(jié)止痛膏 (批號(hào)121002)，骨友靈貼膏(批號(hào)120701)，萬通筋骨貼 (批 號(hào) 120813)，復(fù) 方 樟 腦 乳 膏 (批 號(hào)201207030)，好百夫康軟膏(批號(hào)120701)，腰間盤突出止痛貼(批號(hào)2012301)，風(fēng)濕骨痛貼(批號(hào)20111201)。

2 薄層色譜初篩方法

2.1 薄層色譜條件

2.1.1 薄層色譜方法1 (用于鑒別糖皮質(zhì)激素類的6 種化學(xué)藥品) (高效)硅膠G 薄層板;展開劑為二氯甲烷-乙醚-甲醇-水(385 ∶70 ∶14 ∶2);點(diǎn)樣量4 μL;分別量取10 mL 0.3%四氮唑藍(lán)甲醇溶液與30 mL 12%氫氧化鈉甲醇溶液，臨用時(shí)混勻作為顯色劑。分別取供試品溶液和對(duì)照品溶液1 各4 μL，點(diǎn)于同一硅膠G 薄層板上，展開后，晾干，置105 ℃加熱15 min，噴以四氮唑藍(lán)顯色劑，檢視［4］。

2.1.2 薄層色譜方法2 (用于鑒別雙氯芬酸鈉和吲哚美辛2 種化學(xué)藥品) (高效)硅膠GF254薄層板;展開劑為正己烷-乙酸乙酯-冰醋酸(30 ∶10 ∶0.5);點(diǎn)樣量4 μL;置紫外光燈254 nm 下檢視。分別取供試品溶液和對(duì)照品溶液2 各4 μL，點(diǎn)于同一硅膠GF254薄層板，展開后，晾干，置紫外光燈254 nm 下檢視。

2.2 供試品溶液的制備

2.2.1 膠囊劑和片劑 取1 次口服用量的供試品(片劑研磨后取細(xì)粉適量)，加甲醇10 mL，超聲振搖提取(150 W，55 kHz)15 min，過濾，取續(xù)濾液作為供試品溶液。

2.2.2 軟膏劑 取樣品1 g，加甲醇20 mL 微溫至50 ℃，振搖溶解，充分冷卻后過濾，取濾液作為供試品溶液。

2.2.3 貼膏劑和膏藥 取樣品2 片，剪成窄條，除去蓋襯，置具塞錐形瓶中，加入甲醇50 mL，密塞，加熱回流1 h，放冷，過濾，濾液蒸干濃縮至10 mL，作為供試品溶液。

2.3 對(duì)照品溶液的制備

2.3.1 糖皮質(zhì)激素類對(duì)照品溶液 分別稱取醋酸潑尼松、醋酸氟輕松、醋酸地塞米松、倍他米松、醋酸可的松、潑尼松對(duì)照品各20 mg，置同一10 mL量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，混勻，作為對(duì)照品溶液1;另外，取醋酸潑尼松、醋酸氟輕松、醋酸地塞米松、倍他米松、醋酸可的松、潑尼松對(duì)照品各20 mg，分別置6 個(gè)10 mL 量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，作為醋酸潑尼松、醋酸氟輕松、醋酸地塞米松、倍他米松、醋酸可的松、潑尼松對(duì)照品溶液。

2.3.2 雙氯芬酸鈉和吲哚美辛對(duì)照品溶液 取雙氯芬酸鈉對(duì)照品和吲哚美辛對(duì)照品各20 mg，置同一10 mL 量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，作為對(duì)照品溶液2;取雙氯芬酸鈉對(duì)照品和吲哚美辛對(duì)照品各20 mg，分別置10 mL 量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，作為雙氯芬酸鈉對(duì)照品溶液和吲哚美辛對(duì)照品溶液。

2.4 陽性對(duì)照溶液的配制 取1 次口服用量的供試品，分別加入步驟“2.3”項(xiàng)所得的對(duì)照品溶液5 mL，按“2.2”項(xiàng)下制備，作為供試品陽性對(duì)照溶液。

3 高效液相色譜確證方法

3.1 色譜條件 SunFire C18色譜柱(250 mm ×4.6 mm，5 μm;Waters 公司);柱溫25 ℃;流動(dòng)相A 為0.5%HAc 溶液-四氫呋喃(100 ∶1)，流動(dòng)相B 為乙腈-0.5% HAc 溶液-四氫呋喃(80 ∶20 ∶1)，按表1 進(jìn)行梯度洗脫;檢測(cè)波長(zhǎng)254 nm，二極管陣列檢測(cè)器檢測(cè)，掃描波長(zhǎng)范圍190 ～450 nm［6-7］;體積流量1 mL/min。

表1 梯度洗脫程序Tab.1 Linear gradient manmer

3.2 溶液的制備

3.2.1 對(duì)照品溶液 精密稱取醋酸潑尼松、醋酸氟輕松、醋酸地塞米松、倍他米松、醋酸可的松、潑尼松對(duì)照品各25 mg，分別置25 mL 量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品貯備液3;精密稱取雙氯芬酸鈉對(duì)照品、吲哚美辛對(duì)照品各25 mg，分別置10 mL 量瓶中，加甲醇溶解后稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品貯備液4。分別精密量取上述2 種對(duì)照品貯備液各2 mL，置50 mL 量瓶，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。

3.2.2 供試品溶液

3.2.2.1 膠囊劑和片劑 取1 次口服劑量的供試品(片劑研磨后取細(xì)粉適量)，置50 mL 量瓶，加甲醇約20 mL，超聲振搖提取15 min，加甲醇稀釋至刻度，混勻，過濾，取續(xù)濾液為供試品溶液。

3.2.2.2 貼膏劑和膏藥 取供試品貼膜2 片，剪成窄條，除去蓋襯，置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇50 mL，密塞，稱定質(zhì)量，加熱回流1 h，放冷，用甲醇補(bǔ)足減失的質(zhì)量，過濾，取續(xù)濾液作為供試品溶液［2］。

4 結(jié)果與討論

4.1 薄層色譜初篩方法的建立

4.1.1 薄層色譜方法1 分別吸取醋酸潑尼松、醋酸氟輕松、醋酸地塞米松、倍他米松、醋酸可的松、潑尼松對(duì)照品溶液和對(duì)照品溶液1 各4 μL，點(diǎn)于同一薄層板上，按“2.1.1”項(xiàng)薄層色譜方法1 進(jìn)行系統(tǒng)適用性試驗(yàn)，置預(yù)先放有展開劑的層析缸中，展開，取出，晾干，顯色后檢視，結(jié)果見圖1A。可見各個(gè)對(duì)照品的比移值(從左至右)分別為0.25、0.64、0.54、0.47，0.72 和0.15，均在0.15 ～0.8 之間，各個(gè)斑點(diǎn)可清晰分離。分別吸取對(duì)照品溶液1 各8、6、4、2、1 μL 進(jìn)行試驗(yàn)，確定方法的最低檢出限，其中點(diǎn)樣量1 μL 時(shí)斑點(diǎn)仍可清晰辨認(rèn)，醋酸潑尼松、醋酸氟輕松、醋酸地塞米松、倍他米松、醋酸可的松、潑尼松的最低檢測(cè)質(zhì)量濃度均約為0.1 mg/mL。分別吸取供試品溶液、對(duì)照品溶液和供試品陽性對(duì)照溶液各4 μL，進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果見圖1B?？梢娫谂c對(duì)照品溶液斑點(diǎn)對(duì)應(yīng)處供試品溶液無斑點(diǎn)顯現(xiàn)，供試品陽性對(duì)照溶液顯現(xiàn)的斑點(diǎn)與對(duì)照品溶液的斑點(diǎn)一致，即方法可以篩查出樣品中非法添加的化學(xué)藥。

圖1 系統(tǒng)適用性實(shí)驗(yàn)(A)和實(shí)際樣品檢測(cè)結(jié)果(B)Fig.1 TLC of system suitability test (A)and TLC of the actual sample testing results (B)

4.1.2 薄層色譜方法2 比較了二氯甲烷-乙酸乙酯-冰醋酸(30 ∶10 ∶0.5)、二氯甲烷-乙醚-甲醇-水(385 ∶70 ∶14 ∶2)和正己烷-乙酸乙酯-冰醋酸(30 ∶10 ∶0.5)3 種展開劑［5］，前2 種展開劑分別出現(xiàn)了拖尾和無法分離的現(xiàn)象，在正己烷系統(tǒng)展開劑中，2 個(gè)對(duì)照品的比移值分別為0.42 和0.55，且對(duì)照品的斑點(diǎn)清晰分離見圖2A，所以采用了正己烷-乙酸乙酯-冰醋酸(30 ∶10 ∶0.5)作為展開劑。分別吸取上述對(duì)照品溶液8、6、4、2、1 μL點(diǎn)于薄層板上，其中點(diǎn)樣量1 μL 時(shí)，對(duì)照品的斑點(diǎn)清晰辨認(rèn)，雙氯芬酸鈉和吲哚美辛的最低檢測(cè)濃度約為0.1 mg/mL。分別吸取供試品溶液、對(duì)照品溶液和供試品陽性對(duì)照溶液各4 μL 進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果見圖2B，結(jié)果表明，樣品基質(zhì)不干擾目標(biāo)化合物(雙氯芬酸鈉和吲哚美辛)的測(cè)定。

圖2 系統(tǒng)適用性實(shí)驗(yàn)(A)和實(shí)際樣品檢測(cè)結(jié)果(B)Fig.2 TLC of system suitability test (A)and TLC of the actual sample testing results (B)

由于醋酸潑尼松和醋酸地塞米松對(duì)照品斑點(diǎn)距離較近，實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)乙醚的質(zhì)量影響兩斑點(diǎn)的分離。本實(shí)驗(yàn)在室溫20 ～25 ℃環(huán)境與在 (10 ±1)℃、(15 ±1)℃及(30 ±1)℃的環(huán)境下試驗(yàn)結(jié)果一致，只是隨著溫度降低展開時(shí)間延長(zhǎng)。如采用高效薄層板，展開時(shí)間較普通硅膠薄層板短，規(guī)格為10 cm ×20 cm 的普通薄層板展開時(shí)間約為60 ～70 min，規(guī)格為10 cm ×10 cm 的高效薄層板展開時(shí)間約為20 min 且顯色更加明顯、均勻易辨識(shí)。

對(duì)貼膏劑和膏藥的前處理方法直接影響檢測(cè)結(jié)果。曾嘗試超聲提取的方法，超聲時(shí)間分別為30 min和60 min，但腰間盤止痛貼采用超聲方法所得溶液中成分含有量?jī)H為回流提取方法的40%，故最終選用了加熱回流的提取方法。

4.2 高效液相色譜確證方法的建立

4.2.1 流動(dòng)相的選擇 預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn):流動(dòng)相中加入四氫呋喃能加強(qiáng)洗脫，調(diào)整峰形;另外，雙氯芬酸鈉和吲哚美辛在水相中會(huì)出現(xiàn)明顯拖尾，無法檢出，加入適量濃度的冰醋酸能調(diào)整雙氯芬酸鈉與吲哚美辛的色譜峰的峰形［8-10］。當(dāng)冰醋酸為0.5%時(shí)，上述2 個(gè)色譜峰無拖尾現(xiàn)象，且各組分均能完全分離，分離度均在1.5 以上，見圖3。在所建立的色譜系統(tǒng)條件下，各對(duì)照品的出峰順序依次為潑尼松、倍他米松、醋酸潑尼松、醋酸可的松、醋酸地塞米松、醋酸氟輕松、吲哚美辛、雙氯芬酸鈉，保留時(shí)間分別為:13、17、21、22、24、31、34 和35 min;分離度分別為11.8、14.5、1.9、6.7、13.2、6.9、2.0。

圖3 對(duì)照品溶液的色譜圖Fig.3 Chromatogram of reference solution

4.2.2 方法學(xué)驗(yàn)證

4.2.2.1 精密度試驗(yàn) 取對(duì)照品溶液重復(fù)進(jìn)樣5次，記錄色譜圖，測(cè)得8 種對(duì)照品的保留時(shí)間變化為0.1 min，8 種對(duì)照品峰面積的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)為0.7% ～1.1%。

4.2.2.2 重復(fù)性試驗(yàn) 取同一陽性供試品5 份，制備供試品溶液分別測(cè)定峰面積，結(jié)果添加成分含有量為0.62 mg/粒，RSD (n=5)為1.7%，表明本法重復(fù)性良好。

4.2.2.3 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取對(duì)照品溶液和陽性供試品溶液于0、4、8、12、24 h 分別進(jìn)樣測(cè)定，記錄色譜圖，對(duì)照品溶液中各成分峰面積的RSD 均小于1.5%，供試品溶液中峰面積的RSD 為1.2%，表明溶液在24 h 內(nèi)穩(wěn)定。

4.2.2.4 線性范圍和最低定量限檢出限 取6 種糖皮質(zhì)激素對(duì)照品貯備液分別稀釋成0.4、0.2、0.1、0.08、0.06、0.04、0.02 mg/mL 的混合對(duì)照溶液依次進(jìn)樣，以峰面積對(duì)溶液質(zhì)量濃度作標(biāo)準(zhǔn)曲線，另取雙氯芬酸鈉和吲哚美辛對(duì)照貯備液分別稀釋 成 2.0、1.0、0.5、0.2、0.1、0.08、0.06、0.04 mg/mL 的混合對(duì)照溶液依次進(jìn)樣，以峰面積對(duì)溶液質(zhì)量濃度作標(biāo)準(zhǔn)曲線，結(jié)果潑尼松為Y =3.66 ×10-5x+0.902 4，r=0.999 9;倍他米松Y=4.15 ×10-5x +0.832 8，r =0.999 9;醋酸潑尼松Y=4.43 ×10-5x+0.120 7，r=0.999 9;醋酸可的松Y=4.04 ×10-5x +0.622 6，r =0.999 9;醋酸地塞米松Y=4.47 ×10-5x+0.874 0，r=0.999 9;醋酸氟輕松Y=5.62 ×10-5x +0.414 8，r =0.999 9;雙氯芬酸鈉Y=7.96 ×10-5x +3.149 5，r=0.999 9;吲哚美辛Y=2.93 ×10-5x -7.220 0，r =0.999 8。8 種對(duì)照品均呈線性關(guān)系且相關(guān)系數(shù)(r)均大于0.999，線性關(guān)系良好。取混合對(duì)照溶液稀釋后按試驗(yàn)方法檢測(cè)，得到各組分的定量限(S/N≥10)，醋酸氟輕松對(duì)照品為2 μg，其余對(duì)照均為1 μg。

4.2.2.5 加樣回收試驗(yàn) 陰性加標(biāo)溶液的制備:取同一陰性供試品6 份，另精密稱取對(duì)照品按“3.2.1”項(xiàng)下制備對(duì)照品貯備液，將樣品按供試品方法項(xiàng)下制備并分別加入上述對(duì)照品貯備液2 mL，用外標(biāo)法進(jìn)行測(cè)定并計(jì)算回收率，平均回收率(n =6)為潑尼松99.4%，RSD 為0.3%;倍他米松100.5% ，RSD 為0.5%;醋酸潑尼松98.3%，RSD 為0.5%;醋酸可的松98.5%，RSD為0.7%;醋酸地塞米松99.7%，RSD 為0.6%;醋酸氟輕松99.1%，RSD 為0.5%;吲哚美辛99.6%，RSD 為0.6%;雙氯芬酸鈉99.2%，RSD為0.4%，表明方法的準(zhǔn)確性良好。

4.2.2.6 陰性樣品的驗(yàn)證 取風(fēng)濕安泰片、風(fēng)痛安膠囊、豨薟風(fēng)濕膠囊、風(fēng)痛片、風(fēng)濕馬錢片、麝香關(guān)節(jié)止痛膏、骨友靈貼膏、萬通筋骨貼、好百夫康軟膏用薄層方法檢測(cè)的陰性供試品。按“3.2.2”項(xiàng)下制備供試品溶液，分別精密量取供試品溶液10 μL 注入液相色譜進(jìn)行檢測(cè)，均未見干擾色譜峰。

4.3 樣品的篩查及確證

4.3.1 采用所建的薄層色譜方法1 對(duì)克痹骨泰膠囊、風(fēng)濕安泰片、風(fēng)痛安膠囊等樣品進(jìn)行篩查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)1 批樣品克痹骨泰膠囊疑似添加了醋酸潑尼松或醋酸可的松，另1 批陽性樣品清新百合紫蘇膠囊添加了醋酸潑尼松，其他樣品均未發(fā)現(xiàn)添加現(xiàn)象;采用所建的薄層色譜方法2 對(duì)上述樣品進(jìn)行了篩查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2 例添加雙氯芬酸鈉的陽性品種腰間盤突出止痛貼和風(fēng)濕骨痛貼，其他樣品未發(fā)現(xiàn)添加現(xiàn)象，見圖4。

4.3.2 HPLC 方法確證 對(duì)TLC 篩查得到的可疑供試品與陽性供試品采用HPLC 方法進(jìn)行進(jìn)一步的確證。

圖4 克痹骨泰膠囊(A)、清新百合紫蘇膠囊(B)、腰間盤突出止痛貼(C)和風(fēng)濕骨痛貼(D)的薄層色譜圖Fig.4 TLC of Kebi Gutai Capsules (A)、Qinxin Baihe Capsules (B)、Yaojianpan Tuchu Zhitong Plaster(C)and Fengshi Gutong Plaster (D)

可疑供試品 取薄層色譜系統(tǒng)1 篩選出的可疑供試品克痹骨泰膠囊，按高效液相色譜確證方法“3.2.2”項(xiàng)下制備供試品溶液，精密量取供試品溶液10 μL 注入液相色譜進(jìn)行檢測(cè)，其中克痹骨泰膠囊在21 min 與22 min 均出現(xiàn)色譜峰，但通過供試品光譜圖與對(duì)照品光譜圖比較，見圖5、圖6，可見克痹骨泰膠囊中的未知峰不是醋酸潑尼松與醋酸可的松［11］。

陽性供試品 將薄層方法初篩得到的陽性品種清新百合膠囊、腰間盤突出止痛貼和風(fēng)濕骨痛貼按“3.2.2”項(xiàng)下制備供試品溶液，分別精密量取供試品溶液10 μL 注入液相色譜進(jìn)行檢測(cè)，確證了清新百合紫蘇膠囊添加了糖皮質(zhì)激素，其中21 min所得色譜峰的保留時(shí)間與對(duì)照品光譜圖中醋酸潑尼松相同，光譜特征也一致。同時(shí)另外2 個(gè)陽性品種的腰間盤突出止痛貼和風(fēng)濕骨痛貼也添加了雙氯芬酸鈉，其保留時(shí)間和光譜特征也一致，見圖6。

薄層色譜系統(tǒng)檢出的3 個(gè)陽性樣品，經(jīng)HPLC法進(jìn)行確證和定量測(cè)定，結(jié)果為:清新百合紫蘇膠囊中添加了醋酸潑尼松，含有量約為0.6 mg/粒;腰間盤突出止痛貼中添加了雙氯芬酸鈉，含有量約為3.5 mg/貼;風(fēng)濕骨痛貼中添加了雙氯芬酸鈉，含有量約為2.5 mg/貼。

圖5 醋酸潑尼松、醋酸可的松、雙氯芬酸鈉的色譜圖(A)和光譜圖(B)Fig.5 Chromatograms (A)and spectrogram (B)of reference substances of Prednisone acctate，Crotisone acetate，Diclofenac sodium

圖6 樣品的色譜圖和光譜圖Fig.6 Chromatograms and spectrogram of samples

4.4 結(jié)論 采用薄層色譜法和HPLC 法結(jié)合的方式，能夠快速、準(zhǔn)確地篩查出止痛止癢類中成藥制劑中非法添加的8 種常見抗炎化學(xué)藥物(醋酸潑尼松、醋酸氟輕松、醋酸地塞米松、醋酸可的松、倍他米松、潑尼松、雙氯芬酸鈉、吲哚美辛)的品種和量。該方法準(zhǔn)確，靈敏，適用于不同檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)操作，特別是對(duì)基層藥監(jiān)部門快速打擊假劣藥品方面發(fā)揮重要作用。

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