曹 宇，邵 宇，王金收，魏世勇，史伯安*

1湖北民族學(xué)院化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院;2 湖北民族學(xué)院生物資源保護(hù)與利用湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，恩施 445000

1，4-二氫吡啶類化合物具有抗糖尿病、神經(jīng)保護(hù)及抗血小板凝聚的生理活性，在生物和醫(yī)藥中廣泛地被用作鈣離子通道阻滯劑、抗結(jié)核劑及神經(jīng)肽YY1 受體拮抗劑［1，2］。在臨床應(yīng)用中不僅可以用于治療心絞痛、充血性心衰、高血壓、局部缺血和動(dòng)脈粥狀硬化等心腦血管疾?。?-5］，還可以用于腸胃病和治療肺動(dòng)脈高壓的輔助藥物，因此，對(duì)該類化合物的研究引起了國(guó)內(nèi)外的藥物工作者的極大興趣。近年來(lái)，關(guān)于該類化合物的合成研究報(bào)道較多，主要集中于通過(guò)改變胺的結(jié)構(gòu)、醛的結(jié)構(gòu)和1，3-二羰基化合物的結(jié)構(gòu)來(lái)對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾;特別是合成方法的改進(jìn)更是諸多見(jiàn)于文獻(xiàn)，其中尤以無(wú)溶劑一鍋法合成將產(chǎn)率提高到了90%的高度［6，7］。

松香是一種廉價(jià)的天然產(chǎn)物，在其骨架中具有多個(gè)手性中心和二萜結(jié)構(gòu)，不僅具有抗癌、抗病毒和抗菌活性，還具有抗氧化、消炎、抑制胃酸分泌、鉀離子通道開(kāi)發(fā)、抗驚厥、防止血吸蟲(chóng)感染等生物活性，因此被廣泛用于醫(yī)藥和農(nóng)藥領(lǐng)域特別是表面活性劑等精細(xì)化學(xué)品的制備中［8-10］。本文利用松香的下游產(chǎn)品歧化松香胺，以它作為胺源與醛及1，3-二羰基化合物以無(wú)溶劑一鍋煮的方法發(fā)生Hantzsch 反應(yīng)，以較高產(chǎn)率得到了松香的改性產(chǎn)品;并且實(shí)驗(yàn)中以拼合原理，首次將松香和1，4-二氫吡啶兩個(gè)活性亞結(jié)構(gòu)拼接在一起，以期得到新的先導(dǎo)化合物。這對(duì)于充分利用松香這一天然資源，開(kāi)發(fā)松香資源產(chǎn)品和研究松香深度加工方法具有一定的理論意義。有關(guān)合成路線如圖1 所示。

圖1 1，4-二氫吡啶的合成路線Fig.1 Synthetic route of 1，4-dihydropyridines

1 材料與方法

1.1 原料、試劑與儀器

歧化松香胺(工業(yè)級(jí))購(gòu)自廣西梧州松脂廠，其他試劑均為國(guó)藥集團(tuán)分析純。

XL 400MHz 核磁共振儀(德國(guó)Bruker 公司);Bruker Esquire 3000 質(zhì)譜儀;PE-983 型紅外光譜儀(KBr 壓片，美國(guó)Nicolet 公司);Vario EL ⅢCHNSO元素分析儀(德國(guó)Elementar 公司);X-6 型顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀(北京泰克儀器有限公司)。

1.2 目標(biāo)化合物的合成

取0.1 mol 芳香醛和0.22 mol 1，3-二羰基化合物，充分?jǐn)嚢?，然后加?.1 mol 歧化松香胺，加熱至80 ℃，攪拌回流2 h。冷卻至室溫，用大量蒸餾水沖洗3 次，固體用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，有大量淡黃色結(jié)晶析出，抽濾，得產(chǎn)品a～n。

2 結(jié)果與分析

2.1 目標(biāo)化合物a～n 的結(jié)構(gòu)表征

對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)行了熔點(diǎn)測(cè)定、紅外光譜、質(zhì)譜、元素分析和核磁氫譜表征。物理化學(xué)常數(shù)見(jiàn)表1。

表1 化合物a～n 的結(jié)構(gòu)及物理化學(xué)常數(shù)Table 1 Structure，physical constants and elemental analysis data of compounds a～n

化合物a 淡黃色固體，1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ:7.26～7.31 (2H，m，3，5-C6H5)，7.21(1H，d，J=8.2 Hz，H-11)，7.11～7.15 (3H，m，2，4，6-C6H5)，7.02 (1H，d，J=8.2 Hz，H-12)，6.87(1H，s，H-14)，5.01 (1H，s，ArCH)，4.05 (4H，q，OCH2)，3.96 (2H，s，H-18)，2.72～2.91 (3H，m，H-7，H-15)，2.41 (1H，d，J=12.4，H-1)，2.34 (6H，s，C=CNCH3)，1.68～1.96 (6H，m，H-2，H-3，H-5，H-6)，1.52～1.55 (5H，m，H-1，H-6，H-19)，1.32(6H，t，OMeCH3)，1.25 (3H，m，H-20)，1.20 (6H，d，J=7.0 Hz，H-16，H-17);ESI-MS m/z:599(［M +H］+);IR (KBr)ν:2987，1635，1518，1496，1382，1361 cm-1。

化合物b 淡黃色固體，1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ:7.25～7.28 (2H，m，3，5-C6H4)，7.21(1H，d，J=8.2 Hz，H-11)，7.11～7.15 (2H，m，2，6-C6H4)，7.02 (1H，d，J=8.2 Hz，H-12)，6.87 (1H，s，H-14)，5.01 (1H，s，PhCH)，4.05 (4H，q，OCH2)，3.96 (2H，s，H-18)，2.72～2.91 (3H，m，H-7，H-15)，2.38 (1H，d，J=12.4 Hz，H-1)，2.34 (6H，s，C=CNCH3)，2.28 (3H，s，PhCH3)，1.68～1.95 (6H，m，H-6，H-2，H-3，H-5)，1.51～1.55 (5H，m，H-1，H-6，H-19)，1.32 (6H，t，OMeCH3)，1.26 (3H，m，H-20)，1.20 (6H，d，J=7.0 Hz，H-16，H-17);ESI-MS m/z:613 (［M+H］+);IR(KBr)ν:2990，1636，1515，1493，1386，1364 cm-1。

化合物c 淡黃色固體，1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ:7.27～7.35 (4H，m，C6H4)，7.21 (1H，d，J=8.2 Hz，H-11)，7.02 (1H，d，J=8.2 Hz，H-12)，6.87 (1H，s，H-14)，5.01 (1H，s，PhCH)，4.05(4H，q，OCH2)，3.96 (2H，s，H-18)，2.72～2.91(3H，m，H-7，H-15)，2.38 (1H，d，J=12.4 Hz，H-1)，2.34 (6H，s，C=CNCH3)，1.68～1.95 (6H，m，H-6，H-2，H-3，H-5)，1.51～1.55 (5H，m，H-1，H-6，H-19)，1.32 (6H，t，OMeCH3)，1.26 (3H，m，H-20)，1.20 (6H，d，J=7.0 Hz，H-16，H-17);ESI-MS m/z:617 (［M+H］+);IR(KBr)ν:2988，1634，1512，1493，1386，1363 cm-1。

化合物d 淡黃色固體，1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ:7.30～7.34 (4H，m，C6H4)，7.21 (1H，d，J=8.2 Hz，H-11)，7.02 (1H，d，J=8.2 Hz，H-12)，6.87 (1H，s，H-14)，5.01 (1H，s，PhCH)，4.05(4H，q，OCH2)，3.96 (2H，s，H-18)，2.72～2.91(3H，m，H-7，H-15)，2.38 (1H，d，J=12.4 Hz，H-1)，2.34 (6H，s，C=CNCH3)，1.68～1.95 (6H，m，H-6，H-2，H-3，H-5)，1.51～1.55 (5H，m，H-1，H-6，H-19)，1.32 (6H，t，OMeCH3)，1.26 (3H，m，H-20)，1.20 (6H，d，J=7.0 Hz，H-16，H-17);ESI-MS m/z:633 (［M+H］+);IR(KBr)ν:2989，1638，1512，1497，1385，1366 cm-1。

化合物e 淡黃色固體，1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ:7.29～7.35 (4H，m，C6H4)，7.21 (1H，d，J=8.2 Hz，H-11)，7.02 (1H，d，J=8.2 Hz，H-12)，6.87 (1H，s，H-14)，5.01 (1H，s，PhCH)，4.05(4H，q，OCH2)，3.96 (2H，s，H-18)，2.72～2.91(3H，m，H-7，H-15)，2.38 (1H，d，J=12.4，H-1)，2.34 (6H，s，C=CNCH3)，1.68～1.95 (6H，m，H-6，H-2，H-3，H-5)，1.51～1.55 (5H，m，H-1，H-6，H-19)，1.32 (6H，t，OMeCH3)，1.26 (3H，m，H-20)，1.20 (6H，d，J=7.0 Hz，H-16，H-17);ESI-MS m/z:678(［M+H］+);IR(KBr)ν:2985，1633，1515，1496，1385，1365 cm-1。

化合物f 淡黃色固體，1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ:7.21 (1H，d，J=8.2 Hz，H-11)，7.02(1H，d，J=8.2 Hz，H-12)，6.87 (1H，s，H-14)，6.70～6.82 (4H，m，C6H4)，5.41 (1H，s，OH)，5.01(1H，s，PhCH)，4.05 (4H，q，OCH2)，3.96 (2H，s，H-18)，2.72～2.91 (3H，m，H-7，H-15)，2.38 (1H，d，J=12.4 Hz，H-1)，2.34 (6H，s，C=CNCH3)，1.68～1.95 (6H，m，H-6，H-2，H-3，H-5)，1.51～1.55 (5H，m，H-1，H-6，H-19)，1.32 (6H，t，OMeCH3)，1.26 (3H，m，H-20)，1.20 (6H，d，J=7.0 Hz，H-16，H-17);ESI-MS m/z:615 (［M +H］+);IR(KBr)ν:2986，1638，1513，1496，1382，1365 cm-1。

化合物g 淡黃色固體，1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ:7.21 (1H，d，J=8.2 Hz，H-11)，7.02(1H，d，J=8.2 Hz，H-12)，6.87 (1H，s，H-14)，6.79～6.82 (3H，m，C6H3)，5.47 (1H，s，OH)，5.01(1H，s，PhCH)，4.05 (4H，q，OCH2)，3.96 (2H，s，H-18)，3.82 (3H，s，PhOCH3)，2.72～2.91 (3H，m，H-7，H-15)，2.38 (1H，d，J=12.4，H-1)，2.34 (6H，s，C=CNCH3)，1.68～1.95 (6H，m，H-6，H-2，H-3，H-5)，1.51～1.55 (5H，m，H-1，H-6，H-19)，1.26(3H，m，H-20)，1.32 (6H，t，OMeCH3)，1.20 (6H，d，J=7.0 Hz，H-16，H-17);ESI-MS m/z:645(［M +H］+);IR(KBr)ν:2984，1632，1514，1493，1384，1365 cm-1。

化合物h 淡黃色固體，1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ:7.21 (1H，d，J=8.2 Hz，H-11)，7.02(1H，d，J=8.2 Hz，H-12)，6.71～6.80 (4H，m，C6H4)，6.87 (1H，s，H-14)，5.01 (1H，s，PhCH)，4.05 (4H，q，OCH2)，3.96 (2H，s，H-18)，3.82(3H，s，PhOCH3)，2.72～2.91 (3H，m，H-7，H-15)，2.38 (1H，d，J=12.4 Hz，H-1)，2.34 (6H，s，C=CNCH3)，1.68～1.95 (6H，m，H-6，H-2，H-3，H-5)，1.51～1.55 (5H，m，H-1，H-6，H-19)，1.32 (6H，t，OMeCH3)，1.26 (3H，m，H-20)，1.20 (6H，d，J=7.0 Hz，H-16，H-17);ESI-MS m/z:629 (［M +H］+);IR(KBr)ν:2982，1639，1513，1496，1384，1365 cm-1。

化合物i 淡黃色固體，1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ:7.21 (1H，d，J=8.2 Hz，H-11)，7.12～7.17 (3H，m，C6H3)，7.02 (1H，d，J=8.2 Hz，H-12)，6.87 (1H，s，H-14)，5.01 (1H，s，PhCH)，4.05(4H，q，OCH2)，3.96 (2H，s，H-18)，2.72～2.91(3H，m，H-7，H-15)，2.38 (1H，d，J=12.4 Hz，H-1)，2.34 (6H，s，C=CNCH3)，1.68～1.95 (6H，m，H-6，H-2，H-3，H-5)，1.51～1.55 (5H，m，H-1，H-6，H-19)，1.32 (6H，t，OMeCH3)，1.26 (3H，m，H-20)，1.20 (6H，d，J=7.0 Hz，H-16，H-17);ESI-MS m/z:668 (［M+H］+);IR (KBr)ν:2985，1635，1514，1493，1384，1365 cm-1。

化合物j 淡黃色固體，1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ:7.71～7.79 (2H，m，3，5-C6H4)，7.42～7.53 (2H，m，2，6-C6H4)，7.21 (1H，d，J=8.2 Hz，H-11)，7.02 (1H，d，J=8.2 Hz，H-12)，6.87 (1H，s，H-14)，5.01 (1H，s，PhCH)，4.05 (4H，q，OCH2)，3.96 (2H，s，H-18)，2.72～2.91 (3H，m，H-7，H-15)，2.38 (1H，d，J=12.4 Hz，H-1)，2.34 (6H，s，C=CNCH3)，1.68～1.95 (6H，m，H-6，H-2，H-3，H-5)，1.51～1.55 (5H，m，H-1，H-6，H-19)，1.32(6H，t，OMeCH3)，1.26 (3H，m，H-20)，1.20 (d，6H，J=7.0 Hz，H-16，H-17);ESI-MS m/z:644 (［M+H］+);IR(KBr)ν:2983，1636，1519，1496，1387，1365 cm-1。

化合物k 淡黃色固體，1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ:7.26 (1H，s，5-Fural-H)，7.21 (1H，d，J=8.2 Hz，H-11)，7.02 (1H，d，J=8.2 Hz，H-12)，6.87(1H，s，H-14)，6.24 (1H，m，4-Fural-H)，6.05 (1H，d，J=3.6 Hz，3-Fural-H)，5.01 (1H，s，PhCH)，4.05(4H，q，OCH2)，3.96 (2H，s，H-18)，2.72～2.91(3H，m，H-7，H-15)，2.38 (1H，d，J=12.4 Hz，H-1)，2.34 (6H，s，C=CNCH3)，1.68～1.95 (6H，m，H-6，H-2，H-3，H-5)，1.51～1.55 (5H，m，H-1，H-6，H-19)，1.32 (6H，t，OMeCH3)，1.26 (3H，m，H-20)，1.20 (6H，d，J=7.0 Hz，H-16，H-17);ESI-MS m/z:589 (［M+H］+);IR (KBr)ν:2986，1634，1518，1496，1381，1365 cm-1。

化合物l 淡黃色固體，1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ:7.26～7.31 (2H，m，3，5-C6H5)，7.21(1H，d，J=8.2 Hz，H-11)，7.11～7.15 (3H，m，2，4，6-C6H5)，7.02 (1H，d，J=8.2 Hz，H-12)，6.87(1H，s，H-14)，5.01 (1H，s，PhCH)，4.23 (6H，s，OCH3)，3.96 (2H，s，H-18)，2.72～2.91 (3H，m，H-7，H-15)，2.38 (1H，d，J=12.4，H-1)，2.34 (6H，s，C=CNCH3)，1.68～1.95 (6H，m，H-6，H-2，H-3，H-5)，1.51～1.55 (5H，m，H-1，H-6，H-19)，1.26(3H，m，H-20)，1.20 (6H，d，J=7.0 Hz，H-16，H-17);ESI-MS m/z:483 (［M+H］+);IR (KBr)ν:2985，1634，1516，1492，1381，1365 cm-1。

化合物m 淡黃色固體，1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ:7.30～7.34 (2H，m，3，5-C6H4)，7.21(1H，d，J=8.2 Hz，H-11)，7.04～7.10 (2H，m，2，6-C6H4)，7.02 (1H，d，J=8.2 Hz，H-12)，6.87 (1H，s，H-14)，5.01 (1H，s，PhCH)，3.96 (2H，s，H-18)，5.01 (1H，s，PhCH)，4.23 (6H，s，OCH3)，3.96(2H，s，H-18)，2.72～2.91 (3H，m，H-7，H-15)，2.38 (1H，d，J=12.4 Hz，H-1)，2.34 (6H，s，C=CNCH3)，1.68～1.95 (6H，m，H-6，H-2，H-3，H-5)，1.51～1.55 (5H，m，H-1，H-6，H-19)，1.26 (3H，m，H-20)，1.20 (6H，d，J=7.0 Hz，H-16，H-17);ESIMS m/z:517(［M+H］+);IR(KBr)ν:2987，1638，1513，1498，1385，1365 cm-1。

化合物n 淡黃色固體，1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ:7.71～7.79 (2H，m，3，5-C6H4)，7.42～7.53 (2H，m，2，6-C6H4)，7.21 (1H，d，J=8.2 Hz，H-11)，7.02 (1H，d，J=8.2 Hz，H-12)，6.87 (1H，s，H-14)，5.01 (1H，s，PhCH)，4.23 (6H，s，OCH3)，3.96 (2H，s，H-18)，2.72～2.91 (3H，m，H-7，H-15)，2.38 (1H，d，J=12.4 Hz，H-1)，2.34 (6H，s，C=CNCH3)，1.68～1.95 (6H，m，H-6，H-2，H-3，H-5)，1.51～1.55 (5H，m，H-1，H-6，H-19)，1.26(3H，m，H-20)，1.20 (6H，d，J=7.0 Hz，H-16，H-17);ESI-MS m/z:528 (［M+H］+);IR (KBr)ν:2983，1636，1519，1496，1387，1365 cm-1。

2.2 目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)解析

目標(biāo)化合物的IR 中出現(xiàn)苯環(huán)和歧化松香的特征伸縮震動(dòng)吸收峰;1H NMR 中各氫的化學(xué)位移都有清晰的歸屬;質(zhì)譜數(shù)據(jù)中分子離子峰和對(duì)應(yīng)化合物的分子量相符;元素分析數(shù)值與計(jì)算值吻合良好。

3 結(jié)論

無(wú)溶劑條件下，以歧化松香胺、芳香醛和1，3-二羰基化合物為原料，一鍋法合成了N-歧化松香基-1，4-二氫吡啶化合物。其中選乙酰乙酸乙酯為1，3-二羰基化合物合成時(shí)產(chǎn)率達(dá)到68%～85%。對(duì)合成的目標(biāo)化合物均進(jìn)行了元素分析、質(zhì)譜、紅外和核磁共振氫譜表征。

1 Chen GH (陳國(guó)華)，Wang L (王麗)，Yao XM (姚秀梅).Synthesis and biological activity of dihydropyridine calcium antagonists.Chin J Org Chem(有機(jī)化學(xué))，2010，30:997-1004.

2 Deng L (鄧蘭)，Xu MX (徐鳴夏).Study on synthesis and Ca2+antagonizing activity of piperazine substituted new dihydropyridine derivatives.Chin J Pharm(中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志)，2002，33:472-474.

3 Zeng RJ (曾榮今)，Yao F (姚飛)，Wang H (王慧)，et al.Synthesis of novel 1，4-dihydropyridine tailed porphyrin compounds and investigation of their antibacterial activity.Chin J Org Chem (有機(jī)化學(xué))，2012，32:1270-1277.

4 Du JY (杜江燕)，Wang BX (王炳詳)，Xu F (徐飛)，et al.Voltammetric and circular dichroism studies on interaction between 1，4-dihydropyridine derivatives and DNA.Chem J Chin Univ(高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報(bào))，2005，26:663-666.

5 Wu XY (伍小云)，Hu AX (胡艾希)，Xie YL (謝艷麗).Synthesis and characterization of 4-aryl-1，4-dihydropyridine-3，5-dicarboxylates.Chin J Org Chem (有機(jī)化學(xué))，2006，26:93-98.

6 Cai XH(蔡小華)，Zhang GL(張國(guó)林).One-pot synthesis of dihydropyridines under solvent-free condition.Chin J Org Chem (有機(jī)化學(xué))，2006，26:93-98.

7 Liu DM (柳冬梅)，Du LT (杜麗婷)，Sun J (孫晶)，et al.Efficient synthesis of alkylenedioxy-bridged bisdihydropyridines.Chin J Org Chem (有機(jī)化學(xué))，2008，28:930-933.

8 Tong BH (童碧海)，Li FY (李芳耀)，Pan YM (潘英明).Study progress of dehydroabietic acid modifications.Technol Dev Chem Ind (化工技術(shù)與開(kāi)發(fā))，2004，33(6):20-27.

9 Mo QJ(莫啟進(jìn))，Duan WG (段文貴)，Ma XL (馬獻(xiàn)力)，et al.Syntheses and fungicidal activities of 2-sustituted acylamino-5-dehydroabietyl-1，3，4-thiadiazole derivatives.Chemistry (化學(xué)通報(bào))，2012，75:160-165.

10 Chen Y(陳泳)，Lin ZX(林中祥).Bioactivity of resin acids and their derivatives.Nat Prod Res Dev (天然產(chǎn)物研究與開(kāi)發(fā))，2009，21:712-718.