肖二龍 關(guān)新強 崔洪雨 王志平

勃起功能障礙(ED)是指無法獲得或維持持續(xù)的勃起滿意度。目前，ED作為一個值得關(guān)注的公共衛(wèi)生問題，造成患者嚴(yán)重負面心理影響并可能影響患者的生活質(zhì)量和夫妻關(guān)系。根據(jù)GOSS調(diào)查，ED在美國的發(fā)病率是33．7%［1］。一項來自29個國家的全球調(diào)查發(fā)現(xiàn)ED的發(fā)病率為13% ～28%［2］。在亞洲，ED的發(fā)生率為2% ～88%，并且隨著年齡增加而增加［3］。ED的危險因素包括缺乏運動、肥胖、吸煙、高膽固醇血癥、抑郁和代謝綜合征［4，5］。

目前，5型磷酸二酯酶抑制劑(PDE5－Is)被推薦做為治療ED的一線藥物［6］。其中3種PDE5－Is藥物(西地那非、伐地那非和他達拉非)被歐洲藥品管理局和美國 FDA推薦用來治療ED［7，8］。然而近年來由于偶爾失效和不良反應(yīng)的發(fā)生，許多患者并不滿意這些治療方法，阿伐那非作為一種新的PDE5－Is藥物因起效更迅速，高選擇性和耐受性好而逐漸被患者接受［9］。

阿伐那非與西地那非、伐地那非和他達拉非具有不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)，這種特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)可以提高對PDE5酶的親和力，提高臨床療效［10］。其藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)顯示平均最快起效時間為0．33～0．52h，藥物半衰期為5．36 ～10．66h［11］。然而，目前還沒有 Meta 分析來進一步證實這種藥物治療ED的安全性和有效性。因此，本文通過系統(tǒng)評價阿伐那非與安慰劑治療ED的臨床隨機對照試驗實驗，來比較分析阿伐那非療效性和安全性，為臨床上治療ED藥物的選擇提供循證依據(jù)。

資料與方法

1．納入與排除標(biāo)準(zhǔn):(1)研究類型:國內(nèi)、外關(guān)于使用阿伐那非與安慰劑相比較治療ED的所有隨機對照試驗，無論是否采用分配隱藏和盲法。語種限制為中、英文。(2)研究對象:①臨床上診斷為ED的患者;②有固定的異性伴侶;③無嚴(yán)重的肝、腎疾病;④排除伴有精神障礙史、有酗酒及吸毒史、服用過其他藥物治療、對阿伐那非過敏、性交不規(guī)律、從事特殊工作的患者，排除動物實驗。(3)干預(yù)措施:試驗組為采用阿伐那非治療ED，對照組為采用安慰劑治療ED。(4)結(jié)局指標(biāo):①國際勃起功能指數(shù)5評分(IIEF－5);②性生活日記2(SEP2);③性生活日記3(SEP3);④藥物不良反應(yīng)。

2．文獻檢索:計算機檢索 Pubmed(1966～2013．8)，Embase(1966 ～2013．8)，Web of science(1980 ～2013．8);The Cochrane library(2013年第7期)，中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM，1978 ～2013．8);萬方數(shù)據(jù)庫(1982 ～2013．8);維普數(shù)據(jù)庫(1989～2013．8);中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI，1979～2013．8);手工檢索《中華男科學(xué)雜志》、《中國男科學(xué)雜志》、《中華泌尿外科雜志》、《國際泌尿系統(tǒng)雜志》、《臨床泌尿外科雜志》。中文檢索詞:勃起功能障礙、ED、阿伐那非。英文檢索詞:Erectile dysfunction、ED、Impotence 、Avanafil。

3．文獻篩選與資料提取:由兩名評價人員通過閱讀題目、摘要、全文，嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻，意見不一致時通過討論解決或請第三方協(xié)助是否納入。提取的資料包括研究采用的方法及可能存在的偏倚、雜志名稱、第一作者、發(fā)表時間、樣本入選標(biāo)準(zhǔn)、樣本量、研究對象的基線特征、結(jié)局指標(biāo)等。由兩名分析人員獨立進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計，缺乏的數(shù)據(jù)通過與作者聯(lián)系獲取相關(guān)信息。

4．文獻質(zhì)量評價:質(zhì)量評價主要根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊推薦的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)評估納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，主要評價標(biāo)準(zhǔn)包括:①隨機分配的方法;②分配隱藏情況;③有無采用盲法;④數(shù)據(jù)的完整性;⑤有無選擇性報告結(jié)果;⑥有無其他偏倚。若評估為“l(fā)ow risk”表示偏倚低風(fēng)險，評估為“high risk”表示偏倚高風(fēng)險，“unclear risk”表示文獻未提供足夠的信息進行偏倚評估。

5．統(tǒng)計學(xué)方法:采用RevMan 5．2軟件進行數(shù)據(jù)分析，二分類資料采用風(fēng)險比(risk ratio，RR)作為效應(yīng)量，連續(xù)性資料采用均數(shù)差(MD)作為效應(yīng)量，兩者均給出95%CI。通過森林圖顯示的異質(zhì)性檢驗結(jié)果的P值判斷納入的研究是否存在異質(zhì)性，根據(jù)I2來判斷異質(zhì)性的大小。如果異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)意義(P≥0．1、I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型;如果異質(zhì)性存在統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．1、I2＞50%)，對異質(zhì)性的來源進行分析，采用敏感度分析，若不能解釋異質(zhì)性存在的原因，而這些研究有臨床同質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。

結(jié) 果

1．檢索結(jié)果及納入研究的基本特征:初檢獲得相關(guān)文獻154篇。通過去除重復(fù)、閱讀題目及摘要，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)排除127篇文獻，剩余27通過進一步閱讀全文，最終納入4篇文獻進行Meta分析，每一篇納入的病例數(shù)范圍為200～468例［12～16］。文獻篩選流程見圖1。納入研究的基本情況和基線特征見表1。所有研究均為多中心研究。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價見圖2、圖3。

圖1 文獻篩選流程

表1 納入研究的基本情況和基線特征

圖2 各個研究的偏倚風(fēng)險

圖3 所有納入研究產(chǎn)生偏倚風(fēng)險的百分比

2．統(tǒng)計分析結(jié)果:(1)國際勃起功能指數(shù)5評分:共4篇研究報道了經(jīng)過12周治療后IIEF－5主要勃起指標(biāo)變化情況，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0．13，I2=37%)，采用固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示兩組射精潛伏期的變化值差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=4．92，95%CI:4．12 ～5．72，P=0．000)。另外亞組分析表明，100mg阿伐那非組與200mg阿伐那非組相比差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(固定效應(yīng)模型，100mg:MD=4．22，95%CI:3．10 ～5．34，P=0．000;200mg:MD=5．65，95%CI:4．50 ～6．81，P=0．000)。阿伐那非組與安慰劑組相比在IIEF－5其余部分(性高潮、性欲、性交滿意率、總體滿意度)也存在統(tǒng)計學(xué)差異，詳見表2。(2)性生活日記2、性生活日記3:共4篇研究報道了給予阿伐那非12周治療后性生活日記2、性生活日記3的變化情況。從表2可以看到，在性生活日記2得分方面阿伐那非與安慰劑相比具有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=3.40，95%CI:2.66～4.34，P=0.000)。性生活3得分方面阿伐那非與安慰劑相比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=2．61，95%CI:2.19～3.11，P=0．000)。進一步亞組分析表明，100mg 阿伐那非組與200mg阿伐那非組與安慰劑相比在性生活日記2、性生活日記3個方面差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。(3)藥物不良反應(yīng):所有研究均證實阿伐那非所引起的不良反應(yīng)都是比較輕微的，在研究期間沒有發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。阿伐那非最常見的不良反應(yīng)為頭痛和顏面潮紅。研究發(fā)現(xiàn)阿伐那非與安慰劑相比在頭痛(RR=7．06，95%CI:2．99 ～16．64，P=0．000)與顏面潮紅(RR=8．04，95%CI:2．76 ～ 23．43，P=0.000)發(fā)生率方面差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，詳見表2。

討 論

阿伐那非作為一種新型PDE5－Is藥物，有望成為治療ED的一種新的藥物逐漸被人們所接受。筆者的研究結(jié)果顯示阿伐那非可以提高ED患者IIEF－5、性生活日記2、性生活日記3評分。在安全性方面，阿伐那非最常見的不良反應(yīng)為頭痛和顏面潮紅，發(fā)生率高于安慰劑對照組，但程度均比較輕，患者可以耐受，所有研究均未有嚴(yán)重并發(fā)癥的報道。

筆者研究發(fā)現(xiàn)100mg阿伐那非組與200mg阿伐那非組均可以很好的提高病人勃起功能。Belkoff等［16］經(jīng)過52周長期觀察研究也得出了同樣的結(jié)論，且因為不良反應(yīng)而失訪的病例數(shù)很少。由于阿伐那非吸收比較快，只需在性生活前服用就可以達到很好的效果。一個臨床二期研究表明，阿伐那非在服用20～40min后達到藥物的最大療效，而西地那非在服用100～120min后才達到最大療效［17］。

阿伐那非對PDE5具有更高的選擇性，這樣可以更好的降低不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。有研究表明，阿伐那非對PDE5的選擇性是PDE6、PDE1的120倍和10000倍，而西地那非是16倍、380倍，伐地那非是21倍、1000倍［10］。對于不能耐受西地那非和伐地那非不良反應(yīng)的患者來說服用阿伐那非是一個很好的選擇。

本研究的局限性主要包括:①納入的文獻較少;②由于納入研究比較少，未根據(jù)ED的病因例如糖尿病、高血壓、脊髓病變等做亞組分析;③與原作者聯(lián)系索要原始數(shù)據(jù)未能成功。

本系統(tǒng)評價納入隨機對照試驗對阿伐那非治療ED的療效性和安全性進行Meta分析，顯示阿伐那非治療組可以明顯提高患者的勃起功能。阿伐那非治療組的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較安慰劑組高，但癥狀都比較輕微，不需要特殊處理，停藥后癥狀逐步緩解。因此阿伐那非可以明顯提高ED患者的性生活質(zhì)量，是值得在臨床上推廣的。但本研究納入的文獻比較少，期待更多高質(zhì)量大樣本多中心的隨機對照試驗出現(xiàn)，為臨床決策提供依據(jù)。

表2 阿伐那非與安慰劑比較的Meta分析

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