膿毒癥（sepsis），即膿毒血癥，是由致病菌感染引起的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）。此病發(fā)病急，死亡率高。多數(shù)患者在入院時(shí)表現(xiàn)不具備特異性，據(jù)以往的一般檢測(cè)指標(biāo)（如T、R、HB及白細(xì)胞計(jì)數(shù)等）結(jié)果和細(xì)菌培養(yǎng)加藥敏實(shí)驗(yàn)以判斷病情及指導(dǎo)治療，因所需的時(shí)間較長(zhǎng)，只能經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素、入住ICU等治療措施，即使采用這樣的方法，死亡率仍較高。為此便開始了更好的標(biāo)志物研究。直到目前，用于評(píng)估膿毒癥潛在用途的生物標(biāo)志物多達(dá)170多種[1]。膿毒癥標(biāo)志物如此繁多，來源范圍廣，從宏觀到微觀，預(yù)計(jì)今后研究的發(fā)展趨勢(shì)為微觀領(lǐng)域?，F(xiàn)就近幾年來對(duì)膿毒癥的診斷和預(yù)后有一定價(jià)值的主要標(biāo)志物及其應(yīng)用作一綜述。

1 氧化-抗氧化與炎癥因子標(biāo)志物

膿毒癥發(fā)生有多種機(jī)制，其中一種稱之為炎癥-抗炎因子平衡學(xué)說，在機(jī)體受到有害刺激時(shí)，會(huì)釋放促炎細(xì)胞因子，同時(shí)抗炎系統(tǒng)也被啟動(dòng)，釋放內(nèi)源性抗炎因子對(duì)炎癥反應(yīng)進(jìn)行牽制和調(diào)節(jié)，但在膿毒血癥時(shí)，平衡受到破壞，炎癥反應(yīng)失控，炎性因子大量釋放導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致多器官衰竭，或者表現(xiàn)為抗炎反應(yīng)過度亢進(jìn)，拮抗炎癥細(xì)胞因子生成及作用，影響免疫細(xì)胞功能，導(dǎo)致機(jī)體處于失衡狀態(tài)[2]。此過程離不開炎癥因子的作用，如腫瘤壞死因子（TNF-α）、白介素類（IL）等。但是，炎癥反應(yīng)并不能完全解釋膿毒癥的病理生理，因此另一種學(xué)說-脂質(zhì)氧化應(yīng)激與抗氧化認(rèn)為脂多糖（LPS）起了重要作用，核因子-KB（NF-KB）與其蛋白抑制物IKB平時(shí)以一種無活性的形式存在于胞漿中，被活化后，能誘導(dǎo)許多氧化物的轉(zhuǎn)錄，如一氧化氮合酶（NOS）、超氧化物歧化酶（SOD）、選擇性環(huán)氧酶（COX-2）等[3]，這些轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的失衡進(jìn)一步加重膿毒癥的病理損害，導(dǎo)致微循環(huán)障礙甚至膿毒癥休克。Raspé C[4]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，用選擇性NF-KB抑制劑預(yù)先處理膿毒癥小鼠，發(fā)現(xiàn)諸如TNF-α，IL-1β，IL-6，IFN-γ之類的促炎因子釋放有顯著性的下降，說明在機(jī)體組織很有可能是轉(zhuǎn)錄因子NF-KB通過減少促炎因子的釋放來調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的過程。

TNF-α是在炎癥過程中通過不斷放大的級(jí)聯(lián)反應(yīng)所產(chǎn)生的一種炎癥介質(zhì)，能激活吞噬細(xì)胞的吞噬功能和刺激其他細(xì)胞分泌炎癥因子如IL-1、IL-6、IL-7等，陳氏等[5]發(fā)現(xiàn)TNF-α、NF-KB在膿毒癥大鼠肝臟中濃度較高，而SOD濃度卻明顯較低，經(jīng)給予抗感染、抗氧化治療后，NF-KB和TNF-α濃度均有所降低，而SOD的濃度卻升高了，或許膿毒癥正是炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激的雙重作用，那么對(duì)這些炎癥因子或氧化-過氧化產(chǎn)物進(jìn)行檢測(cè)，就有可能對(duì)膿毒癥病情的發(fā)展有所掌握。如血漿SOD活性就能夠成為膿毒癥的一項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)，指導(dǎo)病情和預(yù)后[6]。

降鈣素原（PCT）是一種多肽，其化學(xué)結(jié)構(gòu)上有幾種陽離子氨基酸，能直接中和細(xì)菌的LPS，從而減少主要炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，由LPS誘導(dǎo)的Th1，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞及單核細(xì)胞的級(jí)聯(lián)激活所產(chǎn)生的主要炎癥因子，PCT對(duì)其有顯著的抑制作用[7]。因此一直以來被認(rèn)為是膿毒癥較好的標(biāo)志物，在重癥感染發(fā)生時(shí)其濃度迅速升高，其濃度與病情呈正相關(guān)性。Sakra[8]等證實(shí)了膿毒癥時(shí)PCT濃度就要比非炎癥SIRS要高得多，同時(shí)該研究還發(fā)現(xiàn)，PCT對(duì)死亡率的預(yù)測(cè)有著一個(gè)截點(diǎn)值，超過該值時(shí)，死亡率顯著增加。

C-反應(yīng)蛋白（CRP）是一種急性期反應(yīng)蛋白，能激活補(bǔ)體，促進(jìn)吞噬，參與急慢性炎癥反應(yīng)，尤其是在細(xì)菌性感染時(shí)會(huì)明顯升高，在臨床上被作為較好的標(biāo)志物使用，能對(duì)病情進(jìn)行預(yù)測(cè)[9]，但有研究發(fā)現(xiàn)單獨(dú)的CRP指標(biāo)并不能區(qū)別膿毒癥和SIRS，在二者中其濃度均會(huì)升高[10]，因此Klau[11]提出在膿毒癥發(fā)生后的第7d將PCT的下降比例基線和CRP的下降比例基線結(jié)合起來的預(yù)測(cè)價(jià)值能夠監(jiān)測(cè)危重患者治療的有效率及治療時(shí)間。

骨髓細(xì)胞表達(dá)的可溶性觸發(fā)受體1（STREM1）是新近發(fā)現(xiàn)的一種炎癥因子，它是激發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)的關(guān)鍵因子，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)對(duì)機(jī)體的影響，在微生物或其他誘導(dǎo)物的刺激下導(dǎo)致促炎因子、髓過氧化物酶、炎癥趨化因子（ MCP-1，MCP-3和IL-8 等） 釋放，以IL-8 升高為甚[12]。STREM1在炎癥發(fā)生時(shí)顯著升高，尤其是在膿毒癥中，其升高與病情預(yù)后有明顯關(guān)系，同PCT、CRP一起，在膿毒癥的早期診斷中起到了一定的作用[13]。

單核/巨噬細(xì)胞活化后分泌的IL-1β在體內(nèi)以前體形式存在，然后在caspase-1（IL-1β轉(zhuǎn)化酶）作用下裂解產(chǎn)生在細(xì)胞外有活性的IL-1，同時(shí)，IL-1β轉(zhuǎn)化酶還能生成IL-18，其結(jié)構(gòu)與功能與IL-1β相似，也可能是參與炎癥反應(yīng)的一種強(qiáng)有力的促炎因子[14]。

2 血液系統(tǒng)標(biāo)志物

感染時(shí)炎癥因子經(jīng)常伴隨著凝血和抗凝機(jī)制的失調(diào)，病情發(fā)展到嚴(yán)重階段，往往會(huì)導(dǎo)致各個(gè)系統(tǒng)、器官和細(xì)胞的損傷，其中器官組織功能的異?？赡芫团c凝血系統(tǒng)的異常有關(guān)。感染時(shí)的網(wǎng)狀凝血狀態(tài)是受蛋白質(zhì)C系統(tǒng)中的抗凝機(jī)制的功能受損而進(jìn)一步產(chǎn)生的，炎癥引起凝血異常，反之亦然[15]，隨著病情的發(fā)展，凝血功能異常加重，血液處于高凝狀態(tài)，促進(jìn)了微血管內(nèi)微血栓的形成，最終導(dǎo)致微循環(huán)障礙、DIC，病情惡化。在凝血過程中，來源于巨核細(xì)胞的血小板發(fā)揮了不可替代的重要作用。血小板生成素（TPO）為一種體液生長(zhǎng)因子，能刺激巨核細(xì)胞的增殖和分化，影響血栓的形成，TPO不直接誘導(dǎo)血小板的聚集，但可通過對(duì)不同激動(dòng)劑（啟動(dòng)效應(yīng)）的反應(yīng)來增強(qiáng)這種聚集作用[16]，在炎癥因子刺激下，TPO生成增加，通過對(duì)不同效應(yīng)使血液凝固，血栓形成，影響病情的發(fā)展和預(yù)后。

病情發(fā)展到嚴(yán)重階段，體內(nèi)凝血-抗凝血系統(tǒng)出現(xiàn)異常，微循環(huán)內(nèi)逐步有了血栓的形成。D-二聚體是纖維蛋白單體一種特異性降解產(chǎn)物，來源于纖溶酶溶解的交聯(lián)纖維蛋白凝塊，只要機(jī)體血管內(nèi)有活化的血栓形成及纖維溶解活動(dòng)，D-二聚體就會(huì)升高。感染本身就會(huì)導(dǎo)致D-二聚體上升，入院當(dāng)天D-二聚體明顯升高可以說明患者疾病的嚴(yán)重程度，但是不能說明患者的預(yù)后。因?yàn)?，患者的預(yù)后不僅取決于原發(fā)疾病的嚴(yán)重程度，還取決于后續(xù)的治療措施及患者對(duì)于治療的反應(yīng)情況，因此可以選擇連續(xù)三天的D-二聚體平均值來作為評(píng)估患者預(yù)后[17]。

3 免疫細(xì)胞類標(biāo)志物

膿毒癥發(fā)生后，體內(nèi)除產(chǎn)生大量的炎癥介質(zhì)外，晚期還伴隨著免疫系統(tǒng)的抑制，免疫功能的失調(diào)也是導(dǎo)致病情惡化的一個(gè)重要因素，在炎癥刺激物作用下，活化的T細(xì)胞亞群明顯增加，以CD4T和CD8T細(xì)胞亞群最為明顯，這些活化的細(xì)胞能產(chǎn)生一些炎細(xì)胞因子如TNF、IL-2和一些抗炎因子如IL-4和IL-10，CD4T的增殖與IL-2的分泌有關(guān)，然而炎癥亦能使免疫細(xì)胞發(fā)生凋亡，CD4T的凋亡則與細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）的表達(dá)有關(guān)[18]，在膿毒癥患者體內(nèi)免疫細(xì)胞發(fā)生增殖和凋亡，若這種平衡受損，則出現(xiàn)免疫功能的異常，最終使病情發(fā)展到了嚴(yán)重階段，死亡率增加。

自然殺傷（NK）細(xì)胞，是人體的一種重要的免疫細(xì)胞，在感染中發(fā)揮重要的作用，多種途徑可誘導(dǎo)NK細(xì)胞活化，感染時(shí)產(chǎn)生的炎癥因子對(duì)其活化和分化具有正調(diào)節(jié)作用，NK細(xì)胞出現(xiàn)在能夠?qū)е卵装Y反應(yīng)的許多組織，在感染過程中可能起到了保護(hù)作用，但是在無菌性或感染性SIRS過程中卻是有害的[19]，因此，在嚴(yán)重膿毒癥的早期階段，NK細(xì)胞在促進(jìn)系統(tǒng)性炎癥方面起到了很大的作用，隨著病情的進(jìn)展，NK細(xì)胞活性有所不同。

4 核酸類標(biāo)志物

隨著科學(xué)技術(shù)手段的不斷創(chuàng)新，對(duì)膿毒癥標(biāo)志物的研究步入了更微觀領(lǐng)域。蛋白質(zhì)類炎癥刺激物都是通過基因轉(zhuǎn)錄而來的，因此標(biāo)志物延伸到了核酸水平，感染過程開始后，必定有蛋白質(zhì)類的轉(zhuǎn)錄和翻譯，在此，離不開信使RNA，因此，隨著病情的發(fā)展，RNA水平也會(huì)呈現(xiàn)不同變化，如微小RNA-15a和16（miR15a和R16）在系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)發(fā)生后均顯著升高，而二者在血漿中的水平均與白細(xì)胞計(jì)數(shù)無關(guān)，但是miR15a在鑒別膿毒癥和SIRS方面顯得較有優(yōu)勢(shì)，可能成為未來的一種標(biāo)志物[20]。作為膿毒癥生物標(biāo)志物，不僅能給診斷提供幫助，還要能判斷病情和預(yù)后，血漿總RNA濃度在膿毒癥時(shí)亦明顯升高，而且與病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，對(duì)其診斷的靈敏度高，特異性較低[21]，若與其他標(biāo)志物聯(lián)合監(jiān)測(cè)，或許能夠?yàn)槟摱景Y的診斷和判斷預(yù)后帶來新的希望。

5 結(jié)論

膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展體系及其復(fù)雜，全身各個(gè)系統(tǒng)、組織等都參與其中，受到多種因素的影響，而因素之間又相互交錯(cuò)，互相影響。從膿毒癥發(fā)生的最初，就有了多種促炎因子的參與，到了后期出現(xiàn)了抗炎因子，促炎和抗炎因子的水平不是不變的，而是出于一種動(dòng)態(tài)變化的過程，它們之間有一個(gè)平衡點(diǎn)，若這種平衡被打破，病情就會(huì)惡化，對(duì)機(jī)體的損傷就會(huì)進(jìn)一步加重，最終導(dǎo)致多個(gè)臟器衰竭。膿毒癥發(fā)展到最后，免疫系統(tǒng)幾乎處于停滯狀態(tài)，自然也就阻止不了病情的惡化。當(dāng)膿毒癥發(fā)展到嚴(yán)重階段即多臟器功能衰竭（MODS）或休克時(shí)，體內(nèi)器官壞死是否一致以及與臨床觀察到的征象是否相同，若不一致，其發(fā)生機(jī)制又如何，尚需深入研究。

不管機(jī)體何種組織、器官或系統(tǒng)，膿毒癥發(fā)生時(shí)凡是能影響到的，都有可能成為標(biāo)志物，對(duì)診斷及其預(yù)后均有一定的作用，但是，診斷或判斷病情預(yù)后，都應(yīng)該從整體出發(fā)，將宏觀生命體征變化和微觀的核糖核酸表達(dá)聯(lián)系起來，才能全面的進(jìn)行監(jiān)控。就目前來看，單一的標(biāo)志物已不能滿足臨床需要，估計(jì)在將來有可能是將宏觀指標(biāo)與微觀指標(biāo)聯(lián)系起來，以及各個(gè)指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化研究。然而，對(duì)目前的研究結(jié)論，尚需多中心、大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來佐證，使結(jié)果更具科學(xué)性和普遍性，才能為膿毒癥的診斷及預(yù)后指明新的道路，提高治愈率，降低病死率。

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編輯/劉小燕