[摘要] 神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）是一種多功能的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，與特異的靶細(xì)胞表面的神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體結(jié)合，介導(dǎo)產(chǎn)生一系列的生物學(xué)效應(yīng)。目前研究表明NGF及其受體與腫瘤的增殖、分化、凋亡、血管形成、轉(zhuǎn)移及預(yù)后也密不可分，且由NGF介導(dǎo)的信號(hào)通路已成為腫瘤治療新的靶點(diǎn)。

[關(guān)鍵詞] 神經(jīng)生長(zhǎng)因子；受體；腫瘤

[中圖分類(lèi)號(hào)] R735 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616（2013）12-33-03

神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）是一種多功能、多肽性的物質(zhì)，具有刺激細(xì)胞生長(zhǎng)活性的細(xì)胞因子。一類(lèi)通過(guò)與特異的、高親和的細(xì)胞膜受體結(jié)合，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)與其他細(xì)胞功能等多效應(yīng)的多肽類(lèi)物質(zhì)。它通過(guò)特異的靶細(xì)胞表面的神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體（nerve growth factor receptor，NGFR）介導(dǎo)產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。近年來(lái)NGF及NG-FR與腫瘤的關(guān)系受到人們的關(guān)注。本資料就神經(jīng)生長(zhǎng)因子及其受體與腫瘤的研究及進(jìn)展作一綜述。

1 神經(jīng)生長(zhǎng)因子

神經(jīng)生長(zhǎng)因子是神經(jīng)系統(tǒng)最重要的生物活性分子之一，是由其效應(yīng)神經(jīng)元支配的靶細(xì)胞合成和分泌，可以促進(jìn)感覺(jué)神經(jīng)元及交感神經(jīng)元的存活及分化，參與損傷修復(fù)，維持其生物學(xué)功能的穩(wěn)定。NGF是由α、β、γ 3種亞基構(gòu)成的多聚體，β亞基是唯一具有NGF的所有生物活性的亞基，現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)前列腺癌、乳腺癌和胰腺癌等腫瘤細(xì)胞也可合成NGF等細(xì)胞生長(zhǎng)因子，并通過(guò)自分泌和旁分泌作用于周?chē)幕|(zhì)成分，來(lái)調(diào)節(jié)腫瘤的生長(zhǎng)、分化和浸潤(rùn)行為，包括腫瘤的沿神經(jīng)浸潤(rùn)。NGF陽(yáng)性表達(dá)隨著腫瘤惡性程度的增高而增高，且與腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[1]。

2 NGF的受體（TrkA、p75）

2.1 TrkA

TrkA是一種由原癌基因表達(dá)，具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白，由跨膜酪氨酸激酶gp140Trk組成，是酪氨酸蛋白

激酶家族成員之一。由3個(gè)部分組成：（1）辨別并結(jié)合NGF的細(xì)胞外部；（2）跨膜部；（3）含酪氨酸激酶的胞質(zhì)部。TrkA稱(chēng)為高親和力受體，也叫慢受體或I型受體[2]。TrkA主要分布在神經(jīng)系統(tǒng)NGF的效應(yīng)細(xì)胞，如交感神經(jīng)元、外周感覺(jué)神經(jīng)元以及基底前腦等中樞膽堿能神經(jīng)元，可抑制某些腫瘤的有絲分裂。目前研究發(fā)現(xiàn)TrkA也可在非神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞表達(dá)。TrkA一般介導(dǎo)“正性”信號(hào)，當(dāng)NGF與TrkA結(jié)合后，gp140Trk能自我催化特定位點(diǎn)酪氨酸殘基磷酸化，自身酪氨酸激酶活性增強(qiáng)，使TrkA激活，通過(guò)MEK/MAPK引起細(xì)胞內(nèi)一系列磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而啟動(dòng)生物效應(yīng)，TrkA可激活抗凋亡蛋白。

2.2 p75

p75是細(xì)胞表面蛋白超級(jí)家族成員之一，本身不具有酪氨酸激酶活性。為低親和力受體，又稱(chēng)為快受體或Ⅱ型受體。p75是一種富含半胱氨酸的糖蛋白，其分子有3個(gè)結(jié)構(gòu)域：（1）TNF受體相關(guān)因子結(jié)合的結(jié)構(gòu)域；（2）I型死亡結(jié)構(gòu)域；（3）位于受體C末端的突觸后密度蛋白結(jié)合的結(jié)構(gòu)域。p75廣泛分布于1150余種正常組織、胚胎組織及其來(lái)源的良惡性腫瘤組織中

NGF與p75結(jié)合后，因p75胞質(zhì)部分沒(méi)有ATP結(jié)合位點(diǎn)，不能活化內(nèi)源性激酶，不能直接發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，但可以增強(qiáng)NGF與TrkA的結(jié)合力，調(diào)節(jié)Trk A的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，參與細(xì)胞凋亡[3]。

3 NGF及NGFR的相互作用

NGF通過(guò)與不同的受體結(jié)合，不僅可以促進(jìn)細(xì)胞的存活、分化和增殖，還可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。NGF和TrkA結(jié)合可以促進(jìn)某些腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，與p75結(jié)合則誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。

相關(guān)報(bào)道[4]稱(chēng)，在有p75共表達(dá)情況下，TrkA的酪氨酸磷酸化程度增高8倍。p75與NGF的結(jié)合可提高細(xì)胞表面NGF的有效濃度。阻斷NGF與p75受體結(jié)合會(huì)顯著降低TrkA受體高親和力位點(diǎn)的數(shù)目，同時(shí)表達(dá)TrkA與p75的鼠嗜鉻細(xì)胞瘤株P(guān)C12細(xì)胞上，NGF與TrkA的結(jié)合速度較只表達(dá)TrkA的PC12細(xì)胞快25倍。

4 NGF與NGFR相互作用的信號(hào)通路

NGF與NGFR的相互作用所發(fā)揮的生物效應(yīng)是通過(guò)MAPK信號(hào)通路介導(dǎo)的，MAPK的激活是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程。首先細(xì)胞膜上的特定受體與胞膜外的生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子等相結(jié)合，引起受體二聚體化以及構(gòu)象的改變，胞外信號(hào)通過(guò)這種方式進(jìn)行跨膜傳遞。信號(hào)傳遞至細(xì)胞質(zhì)后，偶聯(lián)膜受體與效應(yīng)器的小G蛋白在信號(hào)傳遞過(guò)程中起著“關(guān)卡”作用，其機(jī)制是通過(guò)磷酸化的三級(jí)酶促級(jí)聯(lián)反應(yīng)傳遞：MAPKKK—MAPKK—MAPK，激活下游轉(zhuǎn)錄因子，傳遞細(xì)胞外部多種類(lèi)型刺激至細(xì)胞核內(nèi)的信號(hào)通路，與細(xì)胞的增殖、分化、轉(zhuǎn)化、炎癥以及凋亡等過(guò)程密切相關(guān)[5-6]。

目前研究發(fā)現(xiàn)MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路存在于大多數(shù)細(xì)胞內(nèi)[7]，MAPK家族中存在數(shù)十種基因，確認(rèn)了4條相互并行的MAPK通路，分別為JNK（c-jun N-terminal kinase）通路、p38（p38 mitogen-activated protein kinase）通路、ERK（extracellular signal-regulated kinase）通路和ERK5（extracellular-regulated kinase 5）通路。

5 NGF及受體與腫瘤的關(guān)系

5.1 NGF及受體與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移

轉(zhuǎn)移過(guò)程具有高度選擇性，是多種因素相互作用的結(jié)果，包括腫瘤細(xì)胞與宿主細(xì)胞及組織微環(huán)境之間的相互作用，腫瘤細(xì)胞侵犯基底膜的能力是轉(zhuǎn)移的核心問(wèn)題，肝素酶在降解基底膜中起著重要作用，能通過(guò)降解硫酸肝素來(lái)破壞基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)中硫酸肝素蛋白多糖屏障，被認(rèn)為是腫瘤惡性侵犯和轉(zhuǎn)移的重要標(biāo)志。目前，“轉(zhuǎn)移前環(huán)境學(xué)說(shuō)”認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞到達(dá)靶器官之前，會(huì)釋放出若干因子，激活骨髓來(lái)源的造血干細(xì)胞（hematopoietic progenitor cells，HPCs）先于腫瘤細(xì)胞到達(dá)靶器官，并在靶器官營(yíng)造一個(gè)適宜于轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞生存及增殖的微環(huán)境.相關(guān)的研究[8]指出這可能和器官本身的特性或者一些與細(xì)胞移動(dòng)及黏附相關(guān)的蛋白質(zhì)有關(guān)。研究人員利用熒光標(biāo)識(shí)腫瘤細(xì)胞及骨髓來(lái)源的細(xì)胞，證實(shí)非腫瘤細(xì)胞會(huì)比腫瘤細(xì)胞更早到達(dá)轉(zhuǎn)移部位，形成適合轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的微環(huán)境。癌細(xì)胞會(huì)釋放出血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、胎盤(pán)生長(zhǎng)因子等指揮HPCs先到達(dá)癌細(xì)胞要轉(zhuǎn)移的器官部位[9]。NGF有可能參與其中調(diào)解轉(zhuǎn)移微前環(huán)境。

5.2 NGF及其受體與神經(jīng)浸潤(rùn)

腫瘤的沿神經(jīng)周侵襲PNI是指腫瘤細(xì)胞在神經(jīng)纖維周?chē)刂窠?jīng)或進(jìn)入神經(jīng)束膜內(nèi)沿著束膜擴(kuò)展的局部浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移現(xiàn)象。PNI與腫瘤局部復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和預(yù)后有著密切關(guān)系。NGF可以增加肝素酶的表達(dá)。由于神經(jīng)組織富含NGF，而眾多腫瘤細(xì)胞表達(dá)其受體，二者結(jié)合后可以使某些腫瘤肝素酶的合成增加，這也在一定程度上解釋了腫瘤的親神經(jīng)性。

相關(guān)研究[10]發(fā)現(xiàn)NGF在腺樣囊性癌標(biāo)本中表達(dá)陽(yáng)性率為96.9%（31/32），而且沿神經(jīng)周?chē)植嫉哪[瘤細(xì)胞染色強(qiáng)度明顯高于遠(yuǎn)離神經(jīng)者，而在腺泡細(xì)胞癌這種不具有嗜神經(jīng)性的惡性腫瘤中卻無(wú)表達(dá)。有研究發(fā)現(xiàn)沿神經(jīng)周分布的腫瘤細(xì)胞TrkA染色強(qiáng)度亦明顯高于遠(yuǎn)離神經(jīng)者。存在PNI現(xiàn)象組的TrkA表達(dá)水平明顯高于未見(jiàn)PNI現(xiàn)象組。研究結(jié)果[11]表明，由正常組織變?yōu)榘┙M織后，細(xì)胞中NGF的表達(dá)增加，而神經(jīng)纖維中TrkA的表達(dá)也增加，可以認(rèn)為NGF與TrkA的相互作用促進(jìn)癌的神經(jīng)浸潤(rùn)。Dang 等[12]還證實(shí)p75受體的表達(dá)與疼痛呈負(fù)相關(guān)，這表明胰腺癌患者的疼痛發(fā)生和胰腺癌的嗜神經(jīng)性與胰腺癌細(xì)胞的NGF信號(hào)通路表達(dá)有關(guān)。

5.3 NGF及受體與腫瘤血管的形成

研究發(fā)現(xiàn)NGF及其受體與腫瘤的血管發(fā)生有關(guān)[13]。可能通過(guò)調(diào)控基底膜降解酶類(lèi)、細(xì)胞黏附因子、血管生成因子或抑制因子的表達(dá)水平與活性，以及腫瘤轉(zhuǎn)移基因或腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因的表達(dá)與抑制等多種方式來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。郭偉等[14]用Wistar大鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)NGF能促進(jìn)毛細(xì)血管的生成。有學(xué)者提出NGF是一種血管生長(zhǎng)因子的新觀點(diǎn)，NGF可能通過(guò)自分泌/旁分泌機(jī)制導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)、生長(zhǎng)、和發(fā)揮功能。

6 展望

綜上所述，NGF及NGFR與腫瘤的關(guān)系十分密切，已經(jīng)明確它在多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展等方面起重要的作用，這有助于了解腫瘤的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制，并可為鑒別診斷、治療、判斷預(yù)后提供一定的理論依據(jù)，也為其他腫瘤的研究啟發(fā)思路，如在結(jié)直腸腫瘤方面的相關(guān)研究少見(jiàn)?？傊?，NGF及其受體對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用是促進(jìn)增殖還是抑制增殖誘導(dǎo)凋亡，或者是促進(jìn)侵蝕和轉(zhuǎn)移，取決于腫瘤細(xì)胞的類(lèi)型以及NGF、TrkA與p75三者在細(xì)胞中的表達(dá)情況以及相互作用。以神經(jīng)生長(zhǎng)因子及其受體為靶點(diǎn)，通過(guò)干預(yù)這一因子及其受體的表達(dá)或通過(guò)阻礙其傳導(dǎo)通路來(lái)控制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)及其他一些生物學(xué)行為，進(jìn)而用于臨床上腫瘤的診斷和治療。

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（收稿日期：2013-03-26）