[摘要] 植物雌激素是一類在很多中藥中也廣泛存在的，具有類似雌激素生物活性的植物成分。近年來，更多的研究表明植物雌激素可能在預(yù)防和治療阿爾茨海默病中發(fā)揮積極作用，這使得植物雌激素具有更廣闊的研究前景。

[關(guān)鍵詞] 植物雌激素；雌激素；雌激素受體；阿爾茨海默??；β-淀粉樣蛋白

[中圖分類號(hào)] R749.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616（2013）12-31-03

阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變性病，起病隱襲，病程呈慢性進(jìn)行性，是老年期癡呆最常見的一種類型。以緩慢發(fā)展記憶障礙、定向障礙、語(yǔ)言功能障礙等不同程度的認(rèn)知功能障礙及人格異常等神經(jīng)精神癥狀為特征，嚴(yán)重影響社交、職業(yè)與生活功能。隨著世界人口的老齡化，AD的發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì)，目前該病已成為老年醫(yī)學(xué)所面臨最為嚴(yán)峻的問題之一。值得高度關(guān)注的是AD的病人中男性發(fā)病人數(shù)大約比女性病例低3倍，這提示女性的雌激素分泌水平下降以及更年期卵巢機(jī)能降低與女性患者的發(fā)病有非常密切的關(guān)系[1-2]。臨床和基礎(chǔ)研究表明使用雌激素替代治療（ERT）可以延緩或降低AD的發(fā)生[3-6]。然而，長(zhǎng)期應(yīng)用ERT會(huì)增加患者患子宮內(nèi)膜癌以及乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，所以，尋找一種沒有副作用，能夠替代雌激素的天然藥品成為了必然的趨勢(shì)。植物雌激素是由植物中提取的非類固醇類的并且具有雌激素效能的天然化合物。因其具有雌激素效應(yīng)、對(duì)人類的毒副作用較少且還有一定的保健功效，因此可以作為一種可以代替雌激素的理想藥物[7]。最近幾年來，進(jìn)行植物雌激素對(duì)神經(jīng)疾病和腦，特別是女性的阿爾茨海默病方面重要性的研究越來越多[8]。本研究就針對(duì)植物雌激素類成分在治療阿爾茨海默病方面的作用及其可能機(jī)制進(jìn)行闡述。

1 植物雌激素

植物雌激素是植物中具有弱雌激素作用的雜環(huán)多酚類化合物，其分子結(jié)構(gòu)與哺乳動(dòng)物雌激素結(jié)構(gòu)相似，是一類具有類似動(dòng)物雌激素生物活性的植物成分。植物雌激素通過結(jié)合并且激活哺乳類動(dòng)物以及人的雌激素受體而發(fā)揮雌激素樣效應(yīng)。根據(jù)其不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)可以分成4類：（1）異黃酮類（isoflvanoes）：主要有大豆苷元（二羥基異黃酮daidzein，DDZ），芒柄花黃素（formonoetin），染料木黃酮（三羥基異黃酮genistein，GST）也可叫金雀異黃素，生物禪寧（biochanine）等；（2）香豆素類（coumestanes）；（3）木脂素類（lignans）；（4）真菌雌激素類（mycoestrogen）[9]；其他還有二氫黃酮（flavanones）、黃酮（flavones）和黃酮醇（flavonols）等。植物雌激素是植物來源的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs），具有雙向性，它既能與雌激素受體（estrogen receptor，ER）結(jié)合而產(chǎn)生弱雌激素效應(yīng)來補(bǔ)充雌激素的不足，又能與內(nèi)源性的雌激素競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合雌激素受體而發(fā)揮抗雌激素作用。并且主要取決于其劑量、雌激素受體的數(shù)量和類型及機(jī)體內(nèi)源性的雌激素狀態(tài)。一般情況，植物雌激素因劑量不同因而與ER結(jié)合后所產(chǎn)生的效應(yīng)也不同。植物雌激素在大劑量時(shí)能激活在雌激素缺乏狀態(tài)下未被激活的ER，產(chǎn)生增強(qiáng)雌激素活性的效應(yīng)；中劑量時(shí)能產(chǎn)生一定雌激素活性；小劑量時(shí)和雌激素競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合ER，表現(xiàn)出雌激素拮抗作用[10]。植物雌激素除了有以上的特性之外，還具有抗氧化能力、抗增殖以及抗血管增生效果等與ER不相關(guān)的生理效應(yīng)。

2 植物雌激素成分對(duì)阿爾茨海默病的作用

植物雌激素同雌激素一樣在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有廣泛而重要的作用，如拮抗β-淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）的毒性、減少Aβ的產(chǎn)生、改善膽堿能神經(jīng)功能、抗氧化應(yīng)激和清除自由基、降低Tau蛋白的過度磷酸化、抑制細(xì)胞凋亡以及改善腦血液循環(huán)和腦代謝等。有研究表明，植物雌激素對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性病變有保護(hù)作用，植物雌激素能改善去卵巢大鼠的學(xué)習(xí)記憶的能力，并且可以增強(qiáng)海馬神經(jīng)元中的NO合酶的表達(dá)[11]?；A(chǔ)及臨床研究表明雌激素的缺乏與阿爾茨海默病的發(fā)病率增加息息相關(guān)，如發(fā)現(xiàn)植物雌激素對(duì)早老性癡呆有預(yù)防作用[12]。

2.1 對(duì)Aβ毒性的拮抗作用

阿爾茨海默病的重要的特征性病變?yōu)槔夏臧叩男纬桑渲饕谘苤車湍X組織處異常沉積。Aβ是老年斑的主要組成成分，它的形成是APP（Aβ前體蛋白）異常斷裂導(dǎo)致的，Aβ的積累與APP的非正常性的加工和表達(dá)是密不可分的。研究表明，Aβ是防治AD的主要靶點(diǎn)[13]，Aβ的凝聚量與阿爾茨海默病的嚴(yán)重情況呈正相關(guān)。AD病理改變發(fā)生早期的關(guān)鍵為Aβ在大腦皮層中的沉積，并最終導(dǎo)致AD的其它病理變化。因此，拮抗β-淀粉蛋白的毒性作用，減少其產(chǎn)生是預(yù)防和緩解阿爾茨海默病的重要途徑。目前對(duì)于植物雌激素拮抗Aβ的毒性作用的研究比較多，如Wang等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在體外細(xì)胞培養(yǎng)的條件下，植物雌激素對(duì)皮質(zhì)神經(jīng)元具有保護(hù)作用，使其免受β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。羅蔓等[15]在體外細(xì)胞培養(yǎng)中還發(fā)現(xiàn)植物雌激素對(duì)PC12和T47d細(xì)胞也有保護(hù)作用，同樣能使其避免Aβ的毒性影響。

2.2 對(duì)膽堿能神經(jīng)功能的改善

中樞膽堿能與學(xué)習(xí)和記憶有著很密切的關(guān)系，可能是通過大腦皮層和邊緣系統(tǒng)來調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)、記憶的過程。乙酰膽堿（Ach）作為中樞膽堿能系統(tǒng)中最重要的神經(jīng)遞質(zhì)之一，在學(xué)習(xí)、記憶以及維持大腦的認(rèn)知功能方面起重要作用。乙酰膽堿可以在膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（ChAT）的催化作用下被合成，也可以被膽堿脂酶（AchE）水解，并通過與乙酰膽堿受體結(jié)合而發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。有關(guān)于AD的研究證實(shí)，存在于患者腦內(nèi)新皮質(zhì)的ChAT活性明顯降低，并與癡呆程度呈正比。AD的發(fā)病機(jī)制之一被認(rèn)為是由于AD患者海馬和大腦皮層中的ChAT的活性顯著降低而導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)元的部分丟失。有研究表明，雌激素可以通過與其α亞型雌激素受體結(jié)合來加強(qiáng)膽堿能功能[16]。植物雌激素具有類似雌激素的作用，可以增強(qiáng)去卵巢大鼠的基底前腦的膽堿能神經(jīng)細(xì)胞的表達(dá)。實(shí)驗(yàn)表明，給去卵巢2周的成年雌鼠注射植物雌激素，連續(xù)六周后檢測(cè)雌鼠的海馬部位和大腦皮層的相關(guān)酶及其受體的活性，結(jié)果都近于正常[17]。

2.3 抗氧化應(yīng)激和清除自由基的作用

在衰老的過程中，來自神經(jīng)元的細(xì)胞膜上的不飽和脂肪酸能夠被氧化而產(chǎn)生大量的自由基。在正常情況下，體內(nèi)的活性酶如超氧化物歧化酶（SOD）等?？梢郧宄龣C(jī)體自身產(chǎn)生的少量的自由基。細(xì)胞器、細(xì)胞膜，酶的功能以及核酸都能被自由基損傷和破壞，從而引起DNA發(fā)生交聯(lián)、斷裂和突變；阿爾茨海默病患者出現(xiàn)的具有代表性的病理?yè)p害，如腦內(nèi)廣泛的神經(jīng)纖維纏結(jié)以及神經(jīng)元的死亡等也都有自由基的參與。迄今為止，大都認(rèn)同由各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能退行性病變（如AD）及其不同原因引發(fā)神經(jīng)損傷的終末共同通路是氧化應(yīng)激。植物雌激素具有抗氧化的作用，Sun等[18]報(bào)道大豆異黃酮可以抑制由血紅素催化的脂質(zhì)的自動(dòng)氧化、清除氧自由基并對(duì)環(huán)氧合酶和脂肪氧化酶所催化的花生四烯酸鹽的氧化有抑制作用。具有與雌激素相似的抗氧化活性的植物雌激素還有金雀異黃酮，在給大鼠去勢(shì)之后，金雀異黃酮能夠提升SOD的活性從而清除氧自由基。此外，近年來發(fā)現(xiàn)了許多新型的抗衰老藥物都是植物雌激素類成分，經(jīng)研究證實(shí)，這些抗衰老藥物都有比很強(qiáng)的保護(hù)細(xì)胞和清除氧自由基的功能，如白藜蘆醇（芪三酚，Res）就是這些具有抗衰老作用的植物雌激素類藥物中的一種[19]。

3 植物雌激素類成分治療阿爾茨海默病的可能機(jī)制

3.1 直接的基因組作用

植物雌激素同雌激素一樣，它首先激活核內(nèi)的雌激素受體（estrogen receptor，ER）并與其結(jié)合，使雌激素受體發(fā)生二聚化，然后與雌激素反應(yīng)元件（estrogen response element，ERE）結(jié)合，形成ER-ERE復(fù)合物，并通過募集協(xié)同因子激活靶基因調(diào)控區(qū)的增強(qiáng)子，促進(jìn)靶基因的轉(zhuǎn)錄。此外，被激活的雌激素受體除了能與ERE結(jié)合外，還能通過與其他類蛋白質(zhì)以及轉(zhuǎn)錄因子相互作用調(diào)來控基因的表達(dá)。

3.2 快速的非基因組效應(yīng)

植物雌激素除了能與核內(nèi)的雌激素受體結(jié)合外，當(dāng)ER位于細(xì)胞膜上時(shí)，植物雌激素依然能與其結(jié)合，并通過第二信使完成信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，引起一系列信號(hào)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)來控制基因的表達(dá)。非基因組效應(yīng)中信號(hào)傳導(dǎo)通路有很多，其中比較重要的信號(hào)通路有：（1）MAPK通路：雌激素能夠激活MAPK而起到類似神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的作用，因此在雌激素引起的神經(jīng)保護(hù)作用中起舉足輕重的作用。（2）PI3K/AKt通路：研究表明此通路可能與與腦缺血誘發(fā)的細(xì)胞凋亡有關(guān)[20]。

4 小結(jié)與展望

植物雌激素具有很多雌激素不可替代的優(yōu)點(diǎn)，在預(yù)防和治療婦女絕經(jīng)期綜合征，心血管疾病，骨質(zhì)疏松癥等方面有許多確切的作用，并且對(duì)AD患者也有不容小視的預(yù)防和治療作用。但是到目前為止，植物雌激素治療阿爾茨海默病的具體的作用機(jī)制尚不十分明確，仍需要大規(guī)模的實(shí)驗(yàn)和基礎(chǔ)研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 王德生.老年性癡呆[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2001：397.

[2] Henderson VW，Buckwalter JG.Congnitive deficits of men and women with Alzheimer disease[J].Neurology，1994，44（1）：90-96.

[3] Paganiai HA，Henderson VW.Estrogen replacement therapy and risk of Alzheimer disease[J].Arch Intern Med，1996，156（19）：2213-2217.

[4] 敖拉哈.中國(guó)老年醫(yī)學(xué)[M].沈陽(yáng)：遼寧民族出版社，1992：406.

[5] Robert B.Impairment of basal forebrain cholinergic neurons associated with aging and long-term loss of ovaroan function[J].Exp Neurol，1998，151（2）：289-302.

[6] 郭開華，徐杰.植物雌激素對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的研究現(xiàn)狀[J].解剖學(xué)研究，2002，24（4）：309-310.

[7] Bingham SA，Atkinson C，Liggins J，et al.Phytoestrogens：where are we now？[J].British J Nutr，1998，79（5）：393-406.

[8] 石純，武鳴鳳，徐杰.植物雌激素對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的作用[J].解剖學(xué)研究，2011，33（2）：153-154.

[9] 王大偉.治療更年期綜合征常用中藥雌激素樣作用的實(shí)驗(yàn)研究[D].北京中醫(yī)藥大學(xué)，2006：18-19.

[10] Beleher SM，Zsarnovszky A.Estrogen action in the brain： estrogen，phytoestrogens， and rapid intracellular signaling mechanisms[J].J Pharma Experi Thera，2001，299（2）：408-414.

[11] 郭開華，徐杰，袁群芳，等.植物雌激素對(duì)去卵巢大鼠海馬NOS陽(yáng)性神經(jīng)元及學(xué)習(xí)記憶的影響[J].解剖學(xué)雜志，2004，27（4）：404-407.

[12] Kuiper GG.Cloning of a novel receptor experessed in rat prostate and ovary[J].Proc Natl Acad Scj，1996，93（12）：5925-5930.

[13] 張曉紅.大豆異黃酮聯(lián)合葉酸介導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)作用及其機(jī)制[D].太原：山西醫(yī)科大學(xué)，2007：1-2.

[14] Wang CN，Chi CN.The neuroprotective effects of phytoestrogen on amyloid protein-induced toxicity are mediated by abrogating the activation of capase cascade in rat cortical neurons[J]. J Bio Chemistry，2001，276（7）：5287-5295.

[15] 羅蔓，謝瑞滿.雌激素減輕β-淀粉樣蛋白25-35所致的PC12細(xì)胞毒活性[J].解剖學(xué)雜志，2003，26（4）：360-363.

[16] 耿勁松.膽堿能神經(jīng)元及其受體與阿爾茨海默病的關(guān)系[J].醫(yī)學(xué)研究雜志，2006，35（5）：70-73.

[17] 張曉春，左萍萍，葛秦生.雌激素類藥物對(duì)去卵巢大鼠認(rèn)知功能的影響[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志，2001，10（3）：135-140.

[18] Sun PB，Kuo YY，Chen TY，et al.Antioxidative and anti-inflammatory activities of two different species of a Chinese herb Itiao-Gung[J].Life Sci，2005，77（22）：2830-2839.

[19] Conte A，Pellegrini S，Tagliazucchi D.Synergistic protection of PC12 cells from beta-amyloidtoxicity by resveratrol and catechin[J].Brain Res Bull，2003，62（1）：29-38.

[20] 冷揚(yáng)，鮑波.植物雌激素對(duì)神經(jīng)保護(hù)作用的研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2012，7（10）：243-244.

（收稿日期：2013-05-03）