摘要：

目的：醇質(zhì)體（Ethosomes）作為近期發(fā)現(xiàn)的經(jīng)皮藥物傳遞載體在臨床醫(yī)學(xué)和藥學(xué)領(lǐng)域已廣泛應(yīng)用，而將它作為面部美容和皮膚抗衰老制劑中功效成分的經(jīng)皮傳遞載體，在皮膚抗衰老美容化妝品領(lǐng)域中的應(yīng)用研究卻是鮮為人知。為此，我們通過對(duì)目前一些可用于皮膚美容抗衰老醇質(zhì)體及其凝膠的綜述，希望提供一些較為先進(jìn)和實(shí)用的皮膚美容抗衰老新型制劑及其應(yīng)用研究最新進(jìn)展給相關(guān)學(xué)科領(lǐng)域的科學(xué)研究者、產(chǎn)品開發(fā)者和使用消費(fèi)者等參考和借鑒。

方法：通過對(duì)目前國(guó)內(nèi)外已報(bào)道或公布的專利與非專利文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)檢索，對(duì)當(dāng)今正在研發(fā)和應(yīng)用的皮膚美容抗衰老醇質(zhì)體及其凝膠進(jìn)行專題介紹。

結(jié)果：采用系統(tǒng)綜述和專題介紹的這部分皮膚美容抗衰老醇質(zhì)體及其凝膠制劑主要包括五大部分：第一是細(xì)胞生長(zhǎng)因子醇質(zhì)體及其凝膠（rhEGF醇質(zhì)體及其凝膠和rhaFGF醇質(zhì)體及其凝膠）；第二是天然藥物醇質(zhì)體及其凝膠（GA醇質(zhì)體及其凝膠、GB醇質(zhì)體及其凝膠和Arbutin醇質(zhì)體及其凝膠）；第三是自由基清除劑醇質(zhì)體及其凝膠（VE醇質(zhì)體及其凝膠和SOD醇質(zhì)體及其凝膠）；第四是抗皮膚光老化醇質(zhì)體及其凝膠（主要是ATRA醇質(zhì)體及其凝膠）；第五是雌激素醇質(zhì)體及其凝膠（炔雌醇醇質(zhì)體及其凝膠）。

結(jié)論：實(shí)驗(yàn)研究證明，皮膚美容抗衰老醇質(zhì)體及其凝膠劑是一類性能較好、應(yīng)用較為理想的新型制劑，特別是它在制備方法上簡(jiǎn)單、方便、快速、易于操作；在理化特性上粒徑小、分散好、包封好、穩(wěn)定性好；在藥學(xué)上具有易透皮、滲透好、吸收快，且具有緩釋和控釋效應(yīng)等優(yōu)勢(shì)；在療效上具有作用更久、療效更快、使用更安全等特點(diǎn)。所有這些均提示，它在未來皮膚美容抗衰老方面將具有廣闊的應(yīng)用前景和生命力。但需要說明的是，皮膚美容抗衰老醇質(zhì)體及其凝膠制劑在美容醫(yī)學(xué)和皮膚抗衰老領(lǐng)域的研究和應(yīng)用起步不久，對(duì)于它的理化特性、制備工藝、劑型劑量、促滲機(jī)制、使用安全性、療效性及生物學(xué)效應(yīng)等尚需進(jìn)行更加系統(tǒng)探討和更加深入研究。

關(guān) 鍵 詞：經(jīng)皮藥物傳遞載體；醇質(zhì)體；凝膠劑；美容；皮膚抗衰老

一、引言

人體衰老是大自然界最為普遍的客觀規(guī)律，而皮膚位于人體最外面，其衰老狀況更為直觀和明了，尤其是，女性的皮膚衰老通常較男性更為快速、明顯和嚴(yán)重，這不但影響了女性面部的美容，也影響到女性的心理和情緒。為了提供給廣大女性更多、更好、更新的皮膚美容抗衰老制劑及其化妝品，本文較為系統(tǒng)地綜述了目前最新透皮傳遞載體制劑—醇質(zhì)體及其凝膠在皮膚抗衰老制劑及其美容化妝品中的研制及應(yīng)用情況，希望它對(duì)廣大求美者，愛美者、以及專業(yè)從事皮膚抗衰老美容化妝品研制者有所幫助。

二、醇質(zhì)體

藥物經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)（Transdermal Drug Delivery System，TDDS）是將治療藥物通過皮膚吸收的一種有效的給藥方式，治療藥物應(yīng)用于皮膚上后，通過穿過皮膚角質(zhì)層，擴(kuò)散進(jìn)入皮膚各層后，由皮膚組織內(nèi)的毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)。醇質(zhì)體（Ethosomes）是藥物經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)最受關(guān)注的新型載體之一，也是近年來最受醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、美容醫(yī)學(xué)和皮膚抗衰老領(lǐng)域關(guān)注的新型柔性脂質(zhì)體，也是皮膚美容抗衰老功效成分及生物活性物質(zhì)透皮傳遞系統(tǒng)中的新興研究領(lǐng)域。特別是越來越多的生物制劑作為一類新的功效成分和生物活性物質(zhì)進(jìn)入了皮膚美容抗衰老產(chǎn)品之中，并且，實(shí)際應(yīng)用后的大量實(shí)效已證實(shí)，這些皮膚美容抗衰老功效成分和生物活性物質(zhì)確實(shí)具有較好的療效和使用價(jià)值。而這些皮膚美容抗衰老功效成分和生物活性物質(zhì)及其生物制劑多為蛋白質(zhì)、生物酶、細(xì)胞因子及多肽類物質(zhì)。這些具有生物學(xué)活性的大分子，其任何構(gòu)象發(fā)生變化都會(huì)導(dǎo)致生物學(xué)活性的喪失而失去其應(yīng)有的生物學(xué)效應(yīng)。因此，藥物經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)（TDDS）中的熱門載體—醇質(zhì)體（Ethosomes）在皮膚美容抗衰老制劑及其化妝品中的應(yīng)用顯得尤其重要。

醇質(zhì)體（Ethosomes）或稱之為含醇脂質(zhì)體，是世界著名的以色列科學(xué)家Touitou教授最早發(fā)明的一種新型的具有囊泡結(jié)構(gòu)的經(jīng)皮給藥載體[1，2]。醇脂質(zhì)體與普通脂質(zhì)體的主要區(qū)別在于乙醇包含在脂質(zhì)體囊泡中，且磷脂是醇脂質(zhì)體雙分子層結(jié)構(gòu)中的主要化學(xué)成分，同時(shí)醇質(zhì)體含有相對(duì)較高體積分?jǐn)?shù)的乙醇（20%～50%），即在脂質(zhì)體的基礎(chǔ)上再加入高濃度低分子量的醇（20%～45%），如乙醇、異丙醇、丙二醇等，使其具有囊泡結(jié)構(gòu)。正是因?yàn)橐掖嫉拇嬖?，不僅降低了醇質(zhì)體囊泡的表面張力，增強(qiáng)脂質(zhì)體的柔性，而且加入低分子量的醇后，乙醇取代了脂質(zhì)雙分子層頭基附近的水分，從而增加和提高了雙分子層的流動(dòng)性，且乙醇分子也改變皮膚角質(zhì)層間磷脂分子的緊密排列，促進(jìn)皮膚抗衰老制劑透過皮膚屏障，使皮膚美容抗衰老功效物質(zhì)的透皮吸收的效果更好[3]。

醇質(zhì)體（Ethosomes）實(shí)際上是一種新型柔性脂質(zhì)體，其形態(tài)多為近球形或球形的多室囊泡，外形圓整光滑，它除了具有一般脂質(zhì)體可生物降解、無毒性、不會(huì)產(chǎn)生明顯的皮膚刺激性等優(yōu)點(diǎn)之外，還具有以下特點(diǎn)：第一，它可與生物的細(xì)胞膜融合，將包裹的內(nèi)容物傳遞進(jìn)入細(xì)胞膜內(nèi)；第二，它易于變形從而穿透皮膚屏障的各種孔隙，如穿透角質(zhì)層間的磷脂層以及毛囊皮脂腺等；第三，它是一個(gè)兩性離子型表面活性劑，具有親油親水性，可以有效地包封各種化合物（脂溶性、水溶性分子包括蛋白質(zhì)多肽類分子）滲透到達(dá)皮膚深層。因此，可以說，柔性脂質(zhì)體和醇質(zhì)體，其膜柔性增加，在穿越皮膚屏障的時(shí)候，變形能力增加，更適合穿越角質(zhì)細(xì)胞間隙，是攜載大分子的理想載體。

醇質(zhì)體（Ethosomes）的制備與一般脂質(zhì)體制備工藝相似，經(jīng)典制備方法主要分為注入法、超聲結(jié)合法、薄膜分散法和pH梯度法制備。醇質(zhì)體的制備機(jī)理是：將磷脂分子分散在水中使之自然形成多層囊泡，而磷脂是一種生物相容性很好的表面活性劑，可改善大分子多肽、蛋白類藥物在皮膚中的分配系數(shù)，使藥物的經(jīng)皮滲透性獲得顯著提高。磷脂的添加使每層均為脂質(zhì)的雙分子層；囊泡中央和各層之間被水相格開，囊泡中包括其他物質(zhì)則形成不同內(nèi)容物的脂質(zhì)體。

醇質(zhì)體（Ethosomes）的透皮吸收的作用機(jī)制正是由于醇類改變了皮膚角質(zhì)層脂質(zhì)分子的緊密排列，使角質(zhì)層脫水和脫脂，使皮膚抗衰老制劑容易透過紊亂的角質(zhì)層，并能保持長(zhǎng)時(shí)間的促滲效果。通常，皮膚美容抗衰老功效成分或生物活性物質(zhì)或天然藥物的經(jīng)皮吸收，首先必須通過皮膚角質(zhì)層的屏障結(jié)構(gòu)。完整的皮膚角質(zhì)層主要由角質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)酰胺、脂肪酸、膽固醇和膽固醇酯等脂質(zhì)組成，其中，角質(zhì)細(xì)胞分布在由這些脂質(zhì)形成的細(xì)胞間質(zhì)中，構(gòu)成致密有序的排列。皮膚角質(zhì)層的屏障結(jié)構(gòu)使很多水溶性功效成分和大分子生物活性物質(zhì)很難透過皮膚[4]。而醇質(zhì)體一般是由低相對(duì)分子質(zhì)量醇、磷脂和水構(gòu)成的囊泡，具有良好的流動(dòng)性和超變形性，能自然透過比其自身體積小1/10～1/5的小孔，而其形狀在透皮前后幾乎不發(fā)生改變[5，6]。由于高濃度的乙醇增加了功效成分或生物活性物質(zhì)或天然藥物在皮膚角質(zhì)層的溶解度，改變了皮膚角質(zhì)層脂質(zhì)的相變溫度，增強(qiáng)了其流動(dòng)性、柔韌性；同時(shí)，還能增強(qiáng)醇質(zhì)體膜的柔性和流動(dòng)性，使醇質(zhì)體在經(jīng)皮傳遞過程中發(fā)生變形，更易通過比其粒徑小的間隙，到達(dá)皮膚深層。在傳遞過程中，醇質(zhì)體可能與角質(zhì)層脂質(zhì)融合而釋放功效成分或生物活性物質(zhì)或天然藥物，這種脂質(zhì)融合也增強(qiáng)了透過性。另外，醇質(zhì)體可以與細(xì)胞膜發(fā)生融合，透過細(xì)胞膜將功效成分或生物活性物質(zhì)或天然藥物直接釋放到細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用[7，8]。

醇質(zhì)體（Ethosomes）作為外用劑型應(yīng)用時(shí)，皮膚水合壓力可有效促進(jìn)醇質(zhì)體攜帶皮膚抗衰老天然藥物和功效成分穿透角質(zhì)層屏障進(jìn)入皮膚深層，增加藥物在皮膚中的蓄積。與普通脂質(zhì)體相比，醇質(zhì)體具有更好的變形性和對(duì)皮膚的滲透性；另外，高濃度的醇可以增強(qiáng)醇質(zhì)體膜的柔性和流動(dòng)性，提高整個(gè)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，易于變形穿透皮膚屏障的特點(diǎn)。目前，醇質(zhì)體在皮膚抗衰老制劑的研究和應(yīng)用主要有：

（一）皮膚美容抗衰老自由基清除劑醇質(zhì)體及其凝膠

1.大分子抗氧化酶SOD-醇質(zhì)體及其凝膠：

超氧化物歧化酶（SuperoxideDismutase，簡(jiǎn)稱SOD）是美國(guó)科學(xué)家McCord和Fridovich教授于1969年從牛血中發(fā)現(xiàn)并提取分離了一種通過歧化反應(yīng)特異性清除超氧自由基（·O-2）的活性酶，它是抗氧化酶作為壽命決定因子的代表，也是機(jī)體對(duì)抗衰老和自由基損傷的重要防線之一。由于自然界任何需氧生物都需要SOD保護(hù)。因此，它被稱為生物體的“保護(hù)神”，也被學(xué)術(shù)界稱之為“抗衰老酶”、“抗衰

也正是由于SOD是超氧陰離子自由基（·O-2）的高效清除劑，因此，通過皮膚作用途徑對(duì)機(jī)體內(nèi)不斷補(bǔ)充外源SOD，能有效地防止和延緩皮膚衰老過程的發(fā)生。經(jīng)臨床驗(yàn)證和長(zhǎng)期應(yīng)用表明SOD不僅有抗皺、祛斑祛色素等顯著功效外，還有抗炎、防曬、保健、延緩衰老等作用。早在1987年，美國(guó)生物化學(xué)家Michelson教授和Koste博士就證實(shí)：不同類型SOD美容化妝具有護(hù)膚、抗炎、抗皺、防曬、美白、祛斑以及預(yù)防和延緩面部衰老，能使面部皮膚保持青春活力。美國(guó)研究者也通過大量臨床試驗(yàn)證實(shí)：皮膚合理補(bǔ)充外源性SOD，早期失去彈性而下垂的皮膚可逐漸恢復(fù)活力，以后，SOD便開始在美容化妝品中廣泛應(yīng)用。

研究表明，EE醇質(zhì)體凝膠與EE普通凝膠劑相比，不僅能著增加EE透皮速率，而且增加了EE在皮膚組織中的滯留量，延長(zhǎng)了炔雌醇作用時(shí)間，因此，EE醇質(zhì)體凝膠劑未來有望成為皮膚抗衰老的新劑型。EE醇質(zhì)體凝膠劑的制備方法如下[45]：稱取EE？40mg和大豆磷脂300mg，加乙醇3000mg溶解，置于磁力攪拌器上，在密封條件下邊攪拌邊緩慢細(xì)流注入6.8？ml蒸餾水，繼續(xù)攪拌5min，過0.45μm微孔濾膜即得EE醇質(zhì)體。然后，再稱取200mg卡波姆934，加入蒸餾水3～4ml溶脹lh左右。再稱取EE？20mg，溶解在3.8ml乙醇中，再將加有EE的乙醇溶液倒入到溶脹后的卡波姆中，滴加三乙醇胺至中性成凝膠，邊滴加邊攪拌，最后加水至10g，即得空白凝膠。最后，按照空白凝膠，與醇質(zhì)體等量混合，即得0.2%的EE醇質(zhì)體凝膠。

雌激素在皮膚抗老化方面的機(jī)制是清楚的，在皮膚光老化方面的作用也不可低估[46]。不過，皮膚雖是雌激素起效最快，作用最明顯的靶器官，但理想的雌激素替代治療皮膚老化不僅應(yīng)改善皮膚外觀，且應(yīng)提高機(jī)體生命質(zhì)量。若能研制出合理的給藥方案和途徑，或許確可在提高女性整體生命質(zhì)量的同時(shí)，實(shí)現(xiàn)皮膚美容抗衰老效果?？傊覀儜?yīng)重視局部應(yīng)用雌激素治療皮膚老化的安全性與療效性、適應(yīng)癥與禁忌癥，且必須掌握合適的應(yīng)用面積、部位、濃度及持續(xù)時(shí)間等。雌激素干預(yù)或延緩皮膚老化雖有較大應(yīng)用價(jià)值，但應(yīng)用必須合理合法。

三、結(jié)語

醇質(zhì)體（Ethosomes）具有類似生物膜和細(xì)胞膜的相似結(jié)構(gòu)，與軟膏劑、乳膏劑及普通脂質(zhì)體相比具有更大的透皮量，當(dāng)醇質(zhì)體與皮膚美容抗衰老功效成分或生物活性物質(zhì)及天然藥物結(jié)合后，其生物利用度大大提高。同時(shí)，因醇質(zhì)體本身無毒性，不產(chǎn)生皮膚刺激性，是透皮給藥較理想的載體。特別是醇質(zhì)體不僅可促進(jìn)皮膚抗衰老天然藥物及功效成分透皮吸收，且能進(jìn)一步攜帶這些功效成分及天然藥物進(jìn)入細(xì)胞，發(fā)揮較長(zhǎng)時(shí)間的生物學(xué)效應(yīng)；醇質(zhì)體對(duì)親水性和親脂性分子良好的經(jīng)皮促滲作用，使得它在皮膚抗衰老產(chǎn)品研發(fā)方面具有廣闊的前景。不僅如此，醇質(zhì)體還是一種較好的促功效成分透皮吸收的被動(dòng)靶向制劑，經(jīng)它包封的功效成分經(jīng)皮吸收后可使更多活性物質(zhì)留在皮膚中，緩慢釋放功效成分，使其療效及生物學(xué)作用更加持久，無明顯皮膚毒性和刺激性。很多的研究也已經(jīng)證明了醇質(zhì)體是一種優(yōu)良的經(jīng)皮傳遞劑型。盡管如此，未來對(duì)于醇質(zhì)體及其凝膠的理化特性、作用特點(diǎn)、制劑工藝、透皮吸收機(jī)制等尚需進(jìn)行更深入和系統(tǒng)的研究。同時(shí)，對(duì)于它在人體實(shí)際應(yīng)用的安全性、皮膚刺激性和遠(yuǎn)期及近期療效等，也需要進(jìn)行更多和更廣的研究，真正確保它在未來皮膚美容抗衰老產(chǎn)品中應(yīng)用時(shí)具有更好的穩(wěn)定性、更高的安全性和更佳的療效性。