王 鋒 于 靜

新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院，新疆烏魯木齊 830001

兒童癲癇在我國的發(fā)病率為151/10 萬， 是常見的一種兒科神經(jīng)系統(tǒng)疾病[1]。 兒童大腦的發(fā)育尚不成熟，神經(jīng)細(xì)胞一旦受損，則可能留下后遺癥，造成智力損害?？拱d癇藥物的選用和治療安全性對患者十分重要。左乙拉西坦在治療兒童全身性癲癇方面取得了較好的臨床效果， 本文對新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院2011 年1～12 月收治的86 例兒童癲癇治療體會報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

將86 例兒童癲癇患者按照隨機平行設(shè)計研究的方法分為觀察組（43 例）和對照組（43 例）。 兒童癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）1989 年制定的癲癇和癲癇綜合征的分類的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。 納入標(biāo)準(zhǔn)為： 經(jīng)動態(tài)腦電圖監(jiān)測以及頭顱CT、MRI 檢查，診斷為小兒癲癇，癲癇發(fā)作次數(shù)在1 個月2 次以上。 排除標(biāo)準(zhǔn)為： ①曾使用過其他抗癲癇藥物治療的患兒。②有其他臟器嚴(yán)重疾病的患兒。 ③頭顱CT 檢查或MRI 檢查顯示有器質(zhì)性病變。④有確診的精神或心理疾病的患兒。觀察組男23 例，女20 例；年齡4～11 歲，平均（8.2±2.1）歲；癲癇發(fā)作頻率2 次/個月～80 次/d；每次發(fā)作時間為2 s～20 min，平均（2.5±2.9）min；發(fā)病類型：單純部分性發(fā)作12 例，復(fù)雜局限性發(fā)作11 例，強直性發(fā)作7 例，全面強直痙攣性發(fā)作8 例，Lenhox-Gastant 綜合征5 例。 對照組男25 例，女18 例；年齡5～12 歲，平均（8.5±3.0）歲；癲癇發(fā)作頻率4 次/個月～90 次/d；每次發(fā)作時間為4 s～18 min，平均（2.3±2.1）min；發(fā)病類型： 單純部分性發(fā)作15 例， 復(fù)雜局限性發(fā)作10 例，強直性發(fā)作6 例，全面強直痙攣性發(fā)作10 例，Lenhox-Gastant 綜合征3 例。 兩組患兒的年齡、性別、癲癇發(fā)作頻率、每次發(fā)作時間、發(fā)病類型比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患兒在治療前均由其家長簽署知情同意書。觀察組使用左乙拉西坦（商品名：開浦蘭，每片250 mg，生產(chǎn)廠家比利時UCB 公司，生產(chǎn)批號0000052149）口服治療，起始劑量為10 mg/kg，2 次/d，此后2 周再增加5～10 mg/kg，最高劑量為30～40 mg/（kg·d），共治療12 周，根據(jù)患兒個體情況調(diào)節(jié)劑量。 對照組使用丙戊酸（商品名：德巴金，生產(chǎn)廠家：賽諾菲-溫莎（英國）制藥有限公司，生產(chǎn)批號0503117）口服治療，起始劑量為10～40 mg/kg，2 次/d，此后每周增加5～10 mg/kg，共治療12 周。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

治療前后檢查患兒的血尿常規(guī)及肝功能， 經(jīng)過門診復(fù)診以及電話隨訪的方式， 對臨床療效進(jìn)行判定，其標(biāo)準(zhǔn)為：①控制：癲癇發(fā)作完全得到控制，發(fā)作消失，隨訪觀察6 個月未出現(xiàn)癲癇發(fā)作。②顯效：癲癇發(fā)作次數(shù)減少50%以上，在發(fā)作時的癥狀明顯減輕。③無效：發(fā)作次數(shù)減少50%以下，甚至加重，每次發(fā)作的時間延長?？傆行?（控制例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 13.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析， 正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（s）表示，非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，兩組均數(shù)比較采用獨立樣本t 檢驗，計數(shù)資料采用率表示，采用成組設(shè)計秩和檢驗對兩組治療效果及癲癇發(fā)作頻率進(jìn)行比較，采用χ2檢驗對總有效率、腦電圖異常率、不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行比較。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

兩組患兒均未失訪， 觀察組的癲癇控制人數(shù)為30 例，顯效為8 例，觀察組和對照組患者的臨床治療差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z = -4.00，P ＜0.001），總有效率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=10.03，P = 0.002），觀察組患兒的癲癇控制情況顯著較好，具體數(shù)據(jù)見表1。

表1 兩組臨床療效比較（例）

2.2 兩組癲癇發(fā)作頻率及腦電圖檢查結(jié)果比較

治療后6 個月，對兩組患兒的癲癇發(fā)作頻率及腦電圖檢查結(jié)果進(jìn)行隨訪檢查，結(jié)果顯示觀察組的癲癇發(fā)作頻率為（2.3±1.0）次/個月，腦電圖異常率為20.9%，觀察組和對照組患者的癲癇發(fā)作頻率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，觀察組患兒的癲癇發(fā)作頻率顯著較低。兩組患兒的腦電圖異常率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具體數(shù)據(jù)見表2。

表2 兩組癲癇發(fā)作頻率及腦電圖檢查結(jié)果比較

2.3 不良反應(yīng)

觀察組治療后發(fā)生不良反應(yīng)15 例（34.88%），主要表現(xiàn)為嗜睡4 例，胃腸道不適3 例，頭暈1 例，情緒異常7 例，在治療后即可發(fā)生，在1～4 周內(nèi)經(jīng)減藥或停藥后自行消失，未影響治療，患兒肝腎功能未有明顯異常。 對照組有9 例（20.93%）患兒出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中胃腸道不適（惡心、嘔吐）5 例，3 例患兒因食欲不振出現(xiàn)消瘦，1 例患兒有嗜睡癥狀。 兩組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。 經(jīng)密切觀察并調(diào)整劑量后，兩組患兒均完成整個治療過程。

3 討論

兒童癲癇是一種慢性腦功能障礙，其發(fā)病機制是大腦神經(jīng)元放電異常，使大腦功能出現(xiàn)暫時障礙[3]。丙戊酸是治療兒童癲癇的常規(guī)廣譜用藥，對各類癲癇發(fā)作類型都有一定的效果。但由于丙戊酸進(jìn)入體內(nèi)后血藥濃度不穩(wěn)定，治療窗狹窄，個體差異較大，臨床療效尚不令人滿意， 約有20%的患兒無法得到完全控制。左乙拉西坦是比利時UCB 公司生產(chǎn)的一種抗癲癇藥物，屬于吡拉西坦衍生物，1999 年美國FDA 批準(zhǔn)其用于成人癲癇的治療， 在2005 年批注其用于兒童癲癇發(fā)作的治療，2007 年在我國上市。 左乙拉西坦的作用機制與其新型的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，主要表現(xiàn)在：①突觸囊泡蛋白 （SV 蛋白） 是調(diào)節(jié)囊泡功能的細(xì)胞膜蛋白質(zhì)，SV2A 是其中的一種類型，左乙拉西坦與突觸囊泡蛋白SV2A 親和性高，可通過與之結(jié)合而抑制兒童癲癇發(fā)病時的海馬突發(fā)性放電。 有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)小鼠的SV2A 基因被敲除時，可誘發(fā)嚴(yán)重癲癇[4]。 ②γ-氨基丁酸（GABA）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮抑制性作用的一種重要神經(jīng)遞質(zhì)，左乙拉西坦可使GABA 受體在海馬區(qū)域表達(dá)，減少GABA 受體在其他區(qū)域的表達(dá)，從而增強了對神經(jīng)回路的抑制作用[5]。 不同年齡段的兒童對左乙拉西坦的敏感性有所不同， 有研究總結(jié)認(rèn)為，左乙拉西坦可以用于12 歲以下的兒童， 也有研究認(rèn)為左乙拉西坦應(yīng)用于2 歲以下的癲癇兒童是安全有效的[6-7]。 本組患者年齡限制為4～12 歲的兒童癲癇確診患兒，避免對新生兒及年齡較小的兒童用藥，以符合SFDA 關(guān)于左乙拉西坦適用人群范圍的標(biāo)準(zhǔn)， 本研究建議對于年齡小于4 歲的患兒，應(yīng)謹(jǐn)慎適用，并取得患兒家長的知情同意方可進(jìn)行治療。

兒童癲癇的治療效果較難判定，這是因為癲癇為慢性腦功能疾病，復(fù)發(fā)頻率沒有規(guī)律，在較短時間內(nèi)無法做出療效評價[8]。但在較長時間內(nèi)（如半年或1年）患兒的癲癇發(fā)作癥狀是否得到控制，仍是臨床治療癲癇最關(guān)心的問題。 觀察組使用左乙拉西坦進(jìn)行治療，此藥經(jīng)口服后迅速吸收，在腦中海馬區(qū)的藥物濃度較高，對部分發(fā)作性兒童癲癇，以及全身性兒童癲癇有明顯的效果，但對于Lennox-Gastaut 綜合征的療效尚缺乏文獻(xiàn)報道， 觀察組患者中共有5 例Lenhox-Gastant 綜合征患兒，研究結(jié)果顯示，觀察組的癲癇控制人數(shù)為30 例，顯效為8 例，觀察組患兒的癲癇控制情況顯著優(yōu)于丙戊酸，說明左乙拉西坦對各種類型的兒童癲癇均可有較好的臨床療效。 治療后隨訪結(jié)果顯示，觀察組的癲癇發(fā)作頻率為（1.3±1.0）次/個月，顯著低于對照組，并且腦電圖異常率為20.9%，隨著左乙拉西坦治療時間的延長也有減少的趨勢，與癲癇發(fā)作頻率呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。

由于左乙拉西坦的口服生物利用度極高，不依賴于肝臟的色素P450 酶系代謝，主要經(jīng)腎臟排泄，對兒童的損傷較小[9]。藥代動力學(xué)研究結(jié)果也顯示，在多次給藥時左乙拉西坦不會出現(xiàn)明顯的蓄積作用，在兒童中代謝速度較快，半衰期較短，因此是一種較為安全的藥物[10]。 本研究觀察組患兒發(fā)生不良反應(yīng)15 例，其中情緒異常的人數(shù)較多，表現(xiàn)為用藥后愛哭鬧，同時伴有精神萎靡不振、嗜睡等癥狀。 上述不良反應(yīng)經(jīng)調(diào)整劑量后消失，說明這與左乙拉西坦的劑量有一定關(guān)系?；純簩Σ涣挤磻?yīng)均可耐受，未影響治療，且肝腎功能未受到明顯異常，兩組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。其他類似研究也報道，采用左乙拉西坦治療對患兒的認(rèn)知功能和學(xué)習(xí)能力不會造成明顯的損害， 說明左乙拉西坦是安全可靠的[11]。本研究建議為減少藥物副作用的發(fā)生，應(yīng)密切觀察患兒用藥后的不良反應(yīng)，使用個體化用藥。

綜上所述，左乙拉西坦用于兒童癲癇的治療效果確切，不良反應(yīng)較輕，是一種值得推薦的兒童安全抗癲癇藥物。

[1] 徐敏，方琪，董萬利.左乙拉西坦添加治療癲癇部分性發(fā)作的臨床療效及安全性[J].安徽醫(yī)學(xué)，2012，33（8）：993-995.

[2] 吳希如，林慶.小兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病基礎(chǔ)與臨床[M].2 版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：491-514.

[3] 趙潤，肖曉蕓.左乙拉西坦治療小兒癲癇研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2011，27（23）：3586-3588.

[4] Carunchio I，Pieri M，Ciotti MT，et al. Modulation of AMPA receptors in cultured cortical neurons induced by the antiepileptic drug levetiraeetam [J]. Epilepsia，2007，48（4）：654.

[5] Kaminski RM，Gillard M，Leclercq K，et al.Proepileptic phenotype of SV2A-deficient mice is associated with reduced anticonvulsant efficacy of fovetiracetam[J].Epilepsia，2009，50：1729-1740.

[6] 趙雷，王玉梅，高向波，等.浙江大學(xué)兒童醫(yī)院左乙拉西坦片處方分析[J].兒科藥學(xué)雜志，2012，18（1）：23-26.

[7] Krief P，Li Kan，Maytal J. Efficacy of levetiracetam in children with epilepsy younger than 2 years of age [J]. J Child Neurol，2008，23（5）：582-584.

[8] 黃越，吳春，王建軍，等.左乙拉西坦治療兒童失神癲癇的療效及安全性觀察[J].中華全科醫(yī)師雜志，2011，10（12）：873-875.

[9] 鄭嵐婷，陶拉娣.左乙拉西坦治療小兒癲癇100 例療效與安全性隨訪觀察[J].實用兒科臨床雜志，2011，26（21）：1661-1663.

[10] 王惠萍，石世同.左乙拉西坦治療小兒癲癇53 例臨床觀察[J].中國社區(qū)醫(yī)師，2012，14（310）：178.

[11] Wu T，Chen CC，Chen TC，et al.Clinical eficacy and cognitive and neuropsychologieal efects of levetiraeetam in epilepsy：an open-label muhicenter study[J].Epilepsy Behav，2009，16（3）：468-474.