孫小峰 陳 嘉

江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，江蘇南京 210009

胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）是指在消化道發(fā)生的間葉源性腫瘤， 其發(fā)病機制80%～90%為c-kit 基因突變，血小板衍生生長因子（PDGFRa）基因突變?yōu)?%～10%。這些突變導(dǎo)致受體酪氨激酶活化，細胞增殖失控，腫瘤形成和發(fā)展[1]。 GIST 是對傳統(tǒng)化療高度耐藥的腫瘤，也不適合放射治療，因此針對酪氨激酶的靶向治療無疑成為治療的關(guān)鍵。一種小分子多靶點的酪氨酸激酶抑制劑——伊馬替尼自2002 年被美國FDA 批準用于治療GIST 以來， 已被很多大規(guī)模的臨床試驗證實了療效。 本研究觀察江蘇省腫瘤醫(yī)院（以下簡稱“我院”）2007 年1 月～2011 年8 月對84 例晚期GIST 患者一線采用伊馬替尼治療的療效和不良反應(yīng)，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

全組84 例， 均為經(jīng)病理證實的晚期無法手術(shù)或術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移無法再次手術(shù)的GIST 患者，CD117 表達陽性；治療前無主要臟器功能障礙，血象正常，一般狀況按Karnofsky 評分≥60 分；均為一線治療；至少有一個可測量病灶可供療效評價；預(yù)計生存＞3 個月。本研究經(jīng)我院倫理委員會通過， 患者簽署知情同意書。 其中男53 例，女31 例，男女之比為1.68∶1，中位年齡56 歲（21～80 歲）。腫瘤原發(fā)部位胃32 例（38.1%），小腸30 例（35.7%），腹盆腔12 例（14.3%），結(jié)直腸8例（9.5%）和食管2 例（2.4%）。 有轉(zhuǎn)移病灶者共63 例（75.0%），轉(zhuǎn)移病例中：肝臟轉(zhuǎn)移27 例（32.1%），腹腔轉(zhuǎn)移33 例（39.3%），縱隔轉(zhuǎn)移2 例（2.4%），肛周會陰轉(zhuǎn)移1 例（1.2%）。 共有70.2%（59/84）的患者既往曾行手術(shù)治療。

1.2 方法

所有患者口服伊馬替尼（商品名：格列衛(wèi)，瑞士諾華制藥有限公司，進口藥品注冊標準JX20010473，進口藥品注冊證號H20050023）400 mg/d，進餐時服藥，并飲一大杯水，持續(xù)服用至腫瘤進展或因不良反應(yīng)不能耐受。

1.3 療效與不良反應(yīng)評價

詳細記錄病史、癥狀、體格檢查，實驗室檢查包括血常規(guī)、肝腎功能，器械檢查包括心電圖、胸部X線或CT、腹部CT。 初次給藥后12 周及此后每3 個月進行療效和不良反應(yīng)的評價。 服藥12 周以上者評價療效和不良反應(yīng)， 不足12 周者不進行療效評價，僅統(tǒng)計不良反應(yīng)。 腫瘤客觀療效采用RECIST 標準進行評價，完全緩解（CR）為證實所有病灶完全消失并持續(xù)4 周以上，部分緩解（PR）為證實基線病灶長徑總和縮小≥30%并持續(xù)4 周以上， 疾病進展（PD） 觀察到基線病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶，疾病穩(wěn)定（SD）為基線病灶長徑總和有縮小但未達PR 或有增加但未達PD。 不良反應(yīng)依照美國國立癌癥研究所的常規(guī)毒性判定標準第二版（NCICTC 2.0 版）進行評價[2]。 統(tǒng)計無進展生存期（PFS）即從初次用藥至疾病進展或因任何原因死亡的時間間隔。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 13.0 對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗。 以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

全組84 例中位隨訪時間24 個月 （6～58 個月），均可評價療效，總有效率（CR+PR）為47.6%，其中CR占1.2%（1/84），PR 占46.4% （39/84），SD 占40.5%（34/84），PD 占12.0%（10/84），疾病控制率（CR+PR+SD） 為88.1%（74/84）。 有效病例常在幾天內(nèi)癥狀改善，體能狀況好轉(zhuǎn)。其中27 例肝臟轉(zhuǎn)移患者有效率為59.3%， 疾病控制率為88.9%，33 例腹腔轉(zhuǎn)移患者有效率為62.5%，疾病控制率為97.0%，腹腔轉(zhuǎn)移與肝臟轉(zhuǎn)移有效率、疾病控制率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），見表1。 全組中位無進展生存期為19 個月，中位生存期未達到，1 年生存率為97.6%（82/84），2 年生存率為86.9%（73/84）。

表1 伊馬替尼治療晚期胃腸道間質(zhì)瘤不同轉(zhuǎn)移部位患者的療效（例）

2.2 不良反應(yīng)

全組71.4%（60/84） 出現(xiàn)的顏面部和下肢水腫，48.8%（41/84）有輕度惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)，44.0%（37/84）有間斷腹瀉，33.3%（28/84）感覺乏力，51.2%（43/84）出現(xiàn)貧血，白細胞減少占38.1%（32/84），血小板減少有15.5%（13/84），13.1%（11/84）出現(xiàn)肝功能異常。 大部分不良反應(yīng)均為Ⅰ～Ⅱ級， Ⅲ級不良反應(yīng)為4.8%（4/84）貧血、6.0%（5/84）白細胞減少，經(jīng)對癥處理后多可恢復(fù)，無需停藥。 見表2。

表2 伊馬替尼治療晚期胃腸道間質(zhì)瘤的不良反應(yīng)情況（例，n = 84）

3 討論

GIST 是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤， 占胃腸道惡性腫瘤的1%～3%， 發(fā)病率約為2/10 萬，1983 年Mazur 等[3]首先提出這一概念。 本文報道患者男性多于女性，好發(fā)于中老年，發(fā)病年齡多在50 歲以上，中位年齡為62.9 歲。 本組男女之比為1.68∶1，中位年齡為56 歲，與文獻報道基本相符[4-5]。GIST 發(fā)病胃最多，其次為小腸， 結(jié)直腸少見，3%～4%原發(fā)于胃腸道外，臨床表現(xiàn)包括腹脹、腹痛、胃腸道出血、腸梗阻、嘔吐、體重下降等， 缺乏特異性， 沒有癥狀的患者有10%～30%[6]。

c-kit 基因包括外顯子9、11、13 的點突變和血小板衍化生長因子受體（PDGFRA）的突變在GIST 中頻發(fā)性存在，引起酪氨酸激酶活化，從而引發(fā)細胞凋亡抑制和增殖失控，c-kit 基因的蛋白產(chǎn)物CD117 是Ⅲ型酪氨酸激酶基因生長因子受體，可作為胃腸間質(zhì)瘤的特征性標志物[7]。 GIST 對于常規(guī)放射治療和化學(xué)治療均不敏感，外科手術(shù)切除幾乎是伊馬替尼問世之前惟一有效的治療手段。 但文獻報道即使完全切除腫瘤，GIST 術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率仍有50%[8-9]， 還有11%～47%患者就診時已無法切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移， 本組有70.2%為術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者。

伊馬替尼是能選擇性地抑制KIT、BCR-ABL 和PDGFR 的小分子酪氨酸激酶抑制劑， 與胞質(zhì)內(nèi)酪氨酸激酶功能區(qū)的ATP 結(jié)合位點結(jié)合， 阻斷由ATP 向蛋白質(zhì)底物酪氨酸殘基轉(zhuǎn)移的磷酸基團，使底物酪氨酸殘基不能磷酸化，信號傳導(dǎo)中斷，從而恢復(fù)正常的細胞凋亡，細胞增殖被抑制[10]。 伊馬替尼治療反應(yīng)的中位時間為12～15 周， 作為FDA 批準的用于治療轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)GIST 的一線藥物， 對于晚期患者應(yīng)連續(xù)服用，直至腫瘤進展或不能耐受。有文獻報道，伊馬替尼一線治療晚期GIST，對于控制病情發(fā)展、延長生存期有一定的效果[11]，總獲益率可高達84%，部分緩解為65%～70%，穩(wěn)定為15%～20%，完全緩解在5%以下。本組患者服藥12 周療效評價：完全緩解1 例（1.2%），部分緩解39 例（46.4%），穩(wěn)定34 例（40.5%），進展10例（12.0%），臨床獲益率88.1%。 轉(zhuǎn)移性GIST 或GIST術(shù)后復(fù)發(fā)者在伊馬替尼出現(xiàn)前行單純手術(shù)切除，預(yù)后很差，生存期為6～18 個月。 而本組84 例的中位無進展生存期就已經(jīng)達到19 個月。

伊馬替尼耐受性良好，不良反應(yīng)相對較輕，常見的非血液學(xué)不良反應(yīng)為水腫（74.1%）、惡心（52.4%）、腹瀉（44.9%）、乏力（34.7%）、皮疹（30.6%）[12]，多為輕到中度， 可能與KIT 受體和PDGFR 受體阻斷有關(guān)。本組71.4%出現(xiàn)顏面部和下肢不同程度的水腫，48.8%有惡心嘔吐等消化道反應(yīng)，44.0%出現(xiàn)間斷腹瀉，33.3%感覺乏力，與文獻報道相似[13]。 3～4 級貧血、中性粒細胞減少和血小板減少等血液學(xué)不良反應(yīng)在EROTC-60005 研究中位隨訪760 d 時的發(fā)生率分別為7%、7%和1%[14]。 本組3 級貧血、中性粒細胞減少和血小板減少的發(fā)生率分別為4.8%、6.0%和0.0%，無4 級不良反應(yīng)。 其他不良反應(yīng)如肝臟毒性（谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高）程度較輕微，患者一般都能耐受。 本組無因不良反應(yīng)中斷治療者。

綜上所述， 本研究認為伊馬替尼一線治療晚期GIST 療效好，疾病控制率高，不良反應(yīng)較輕可耐受，是一線治療晚期GIST 安全有效的藥物。 目前對于伊馬替尼一線治療后疾病進展的患者可予以伊馬替尼加量至600～800 mg/d 或舒尼替尼二線治療。

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