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(福建醫(yī)科大學 附屬漳州市醫(yī)院 內(nèi)分泌科，福建 漳州 363000)

臨床醫(yī)學

2型糖尿病患者血脂聯(lián)素與白介素18、胰島素抵抗關系研究

陳錦鳳，陳諾琦，石英，吳金枝

(福建醫(yī)科大學 附屬漳州市醫(yī)院 內(nèi)分泌科，福建 漳州 363000)

目的探討2型糖尿病(T2DM)患者血脂聯(lián)素與白細胞介素-18(interleukin 18,IL-18)、胰島素抵抗(insulin resistance，IR)的關系。方法根據(jù)體重指數(shù)(BMI)將120例2型糖尿病(T2DM)患者分為超重/肥胖T2DM組(DM1組,60例)和非肥胖T2DM組(DM2組, 60例)，并選擇姓名、年齡、BMI等與糖尿病組相匹配的非糖尿病體檢者為對照組1(C1組, 30例)和對照組2(C2組, 30例)。分別測身高、體重、血壓、腰圍、臀圍、脂聯(lián)素、IL-18、空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)、血脂等，以改良穩(wěn)態(tài)模型評估法計算的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA2-IR)作為評估IR的指標。結果(1)T2DM組血脂聯(lián)素、IL-18、HOMA2-IR與對照組差異均有顯著性意義(P<0.01)。C1組HOMA2-IR顯著高于C2組，脂聯(lián)素水平顯著低于C2組，而IL-18差異則無顯著性意義；DM1組HOMA2-IR、IL-18顯著高于DM2組，脂聯(lián)素顯著低于DM2組；(2)T2DM組按脂聯(lián)素水平分兩組后發(fā)現(xiàn)，低脂聯(lián)素組HOMA2-IR及IL-18水平顯著升高。(3)T2DM組脂聯(lián)素與IL-18水平呈明顯負相關。結論(1)血脂聯(lián)素水平與IR呈負相關，其下降早于IL-18水平變化，可作為評價早期IR的敏感指標，且可反映T2DM患者IR程度；(2)血脂聯(lián)素與IL-18呈負相關，低脂聯(lián)素可能是促發(fā)T2DM患者IL-18水平升高的原因之一。

糖尿病；2型；脂聯(lián)素；胰島素抵抗；白細胞介素-18

2型糖尿病(T2DM)是一種以胰島素抵抗(insulin resistance,IR)為主要病理生理基礎的慢性低度炎癥狀態(tài)，已證實C反應蛋白、IL-6等炎癥因子水平顯著升高[1]。近年研究認為，脂肪源性細胞因子(如脂聯(lián)素、IL-18等)的異常與IR密切相關，可能存在復雜的相互作用，在T2DM的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。本研究觀察T2DM患者血脂聯(lián)素與IL-18、IR的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集福建醫(yī)科大學附屬漳州市醫(yī)院內(nèi)分泌?？?006年8月—2010年8月初診T2DM患者120例，均符合1999年WHO糖尿病診斷標準，無糖尿病急性并發(fā)癥及其他急慢性疾??；參照2000年2月WHO亞太地區(qū)肥胖癥診斷標準分為兩組，各60例：(1)超重/肥胖T2DM組(DM1組)：BMI≥23 kg/m2；(2)非肥胖T2DM組(DM2組)：18.5 kg/m2≤BMI≤22.9 kg/m2。選擇性別、年齡、體重指數(shù)(body mass index,BMI)與糖尿病組相匹配的非糖尿病體檢者60例為對照組(NC)，按同樣的BMI標準分為對照組1(C1組)和對照組2(C2組)。研究對象均未使用任何藥物治療。一般臨床資料見表1。

1.2 方 法

由專人測清晨空腹身高、體重及腰臀圍，計算BMI和腰臀比(WHR)。采用雙抗夾心ELISA法測定血清脂聯(lián)素和IL-18(試劑盒來自美國TPI公司，由大連泛邦化工技術開發(fā)有限公司分裝)；空腹胰島素(fasting serum insulin，F(xiàn)INS)用ELISA法測定(試劑盒購自美國DSL公司)；肝腎功能、空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)由美國柯達750型干式全自動生化分析儀測定；測定GAD-Ab、ICA、IAA。以HOMA2 Calculator v 2.2 計算HOMA2-IR值，作為評價IR的指標[2]。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結 果

2.1 糖尿病組與對照組各項檢測指標

T2DM組血脂聯(lián)素、HOMA2-IR、IL-18、FINS、FPG組差異均有顯著性意義(P均<0.01)。DM1組HOMA-IR、IL-18、FINS顯著高于DM2組，而脂聯(lián)素顯著低于DM2組；C1組HOMA-IR顯著高于C2組，而脂聯(lián)素水平顯著低于C2組，IL-18差異則無顯著性意義，見表1～3。

表1 T2DM組和對照組的一般資料及指標比較

組別n(男/女)年齡(歲)BMI(kg/m2)WHRFPG(mmol/L)NC60(32/28)42．73±8．9623．06±3．390．91±0．054．63±0．34T2DM120(64/56)43．27±9．7023．70±3．160．92±0．0610．76±3．64t0．311．071．2712．99P0．750．290．21<0．01

組別FINS(uIU/mL)HOMA2-IRIL-18(pg/mL)脂聯(lián)素(mg/L)NC0．69±0．400．74±0．452．38±0．215．97±2．14T2DM0．84±0．321．20±0．582．80±0．221．30±0．80t2．207．095．2015．81P<0．05<0．01<0．01<0．01

NC：對照組；BMI：體重指數(shù)； WHR：腰臀比； FPG：空腹血糖；FINS：空腹胰島素； HOMA2-IR：胰島素抵抗指數(shù)；IL-18：白細胞介素18；FINS和IL-18均為取對數(shù)后數(shù)值

表2對照組2個亞組間觀察指標比較

組別n(男/女)年齡(歲)BMI(kg/m2)WHRFPG(mmol/L)FINS(uIU/mL)HOMA2-IRIL-18(pg/mL)脂聯(lián)素(mg/L)C130(16/14)43．2±9．125．5±3．10．89±0．044．67±0．320．81±0．331．0±0．902．42±0．245．18±2．57C230(16/14)42．9±8．421．6±1．20．93±0．074．76±0．360．49±0．180．5±0．192．34±0．177．03±1．08t0．437．723．570．863．513．371．533．08P0．669<0．01<0．010．39<0．01<0．010．13<0．01

C1:超重/肥胖對照組；C2:非肥胖對照組

表3 T2DM組2個亞組間觀察指標比較

組別n(男/女)年齡(歲)BMI(kg/m2)WHRFPG(mmol/L)FINS(uIU/mL)HOMA2-IRIL-18(pg/mL)脂聯(lián)素(mg/L)DM160(32/28)44．1±9．926．2±2．80．90±0．0310．36±3．400．95±0．421．5±0．872．92±0．270．82±0．43DM260(32/28)43．0±8．222．3±1．40．95±0．0611．10±3．650．70±0．381．0±0．612．70±0．221．84±0．89t0．299．813．530．764．485．153．906．02P0．77<0．01<0．010．45<0．01<0．01<0．01<0．01

DM1:超重/肥胖組；DM2:非肥胖組

2.2 不同血脂聯(lián)素水平與IL-18、IR的關系

按血脂聯(lián)素水平由高到低將120例T2DM患者分為兩組，結果發(fā)現(xiàn)，兩組IL-18及HOMA2-IR差異均有顯著性意義 (P<0.05和P<0.01)，見表4。

表4 T2DM患者不同脂聯(lián)素水平與IL-18、HOMA2-IR關系

組別n(男/女)脂聯(lián)素(mg/L)IL-18(pg/mL)HOMA2-IRFINS(uIU/mL)高脂聯(lián)素組60(32/28)1．87±0．782．74±0．191．00±0．570．77±0．32低脂聯(lián)素組60(34/26)0．77±0．282．86±0．231．40±0．740．90±0．35t6．991．892．031．83P<0．01<0．05<0．05<0．05

2.3 脂聯(lián)素與IL-18、HOMA2-IR等指標的Pearson相關性分析

T2DM組脂聯(lián)素與IL-18呈負相關(P<0.05)，與BMI、腰圍、腰臀比、HOMA2-IR、FINS均呈負相關(均P<0.01)，見表5；對照組脂聯(lián)素與BMI、腰圍、WHR均呈負相關(均P<0.01)，見表6。

表5 T2DM組脂聯(lián)素與其他指標的Pearson相關分析

表6對照組脂聯(lián)素與其他指標的Pearson相關分析

2.4 多元逐步回歸分析

T2DM組以脂聯(lián)素為因變量，以HOMA2-IR、IL-18、BMI、腰圍、WHR為自變量進行多元逐步回歸分析結果顯示，BMI為影響脂聯(lián)素主要因素。對照組以脂聯(lián)素為因變量，以HOMA-2IR、IL-18、BMI、腰圍、WHR為自變量進行多元逐步回歸分析結果顯示，HOMA2-IR、腰圍為影響脂聯(lián)素主要因素。

3 討 論

大量研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者血C反應蛋白、IL-6水平高于非糖尿病患者，說明T2DM是一種慢性炎癥狀態(tài)[1]。脂聯(lián)素是一種脂肪組織特異性蛋白，在健康人血中含量豐富，以多種分子形式存在，其中以高分子量多聚體(HMW)活性最強[3]。脂聯(lián)素具有抗炎、抗動脈粥樣硬化及胰島素增敏作用，在IR和T2DM發(fā)病機制中起一定的作用[4]。IL-18具有促進炎癥和動脈粥樣硬化的作用[5]。脂聯(lián)素與IL-18之間的關系仍有爭議。本研究對此及脂聯(lián)素與IR的關系進行了探討。

本研究發(fā)現(xiàn)，T2DM組HOMA2-IR顯著高于對照組，脂聯(lián)素水平顯著低于對照組，依對照組C2(非肥胖組)，C1組(肥胖組)，DM2組(非肥胖T2DM組)，DM1組(超重/肥胖T2DM組)順序，IR程度逐漸加重，脂聯(lián)素水平逐漸下降，說明脂聯(lián)素水平與IR程度相平行，在未發(fā)現(xiàn)糖尿病的肥胖/超重個體中即出現(xiàn)脂聯(lián)素水平下降。按脂聯(lián)素水平的高低分組，結果顯示，高脂聯(lián)素組IR程度顯著下降。相關分析顯示，脂聯(lián)素與BMI、腰圍及IL-18呈負相關。糖尿病組多元逐步回歸分析顯示，BMI是影響脂聯(lián)素水平的主要因素。這與多數(shù)國內(nèi)外研究結果相似[6-7]，進一步證實低脂聯(lián)素水平與IR密切相關。因此血脂聯(lián)素水平可作為評價IR的早期敏感指標，且可反映T2DM患者IR的程度。目前對肥胖、糖尿病患者脂聯(lián)素下降的機制仍未完全闡明。Basu等[8]研究認為，在IR早期，高胰島素血癥主要通過抑制HMW脂聯(lián)素而降低血脂聯(lián)素水平；反之，低脂聯(lián)素使胰島素敏感性進一步下降，導致機體代償分泌更多的胰島素水平以維持機體血糖的穩(wěn)定，從而形成惡性循環(huán)。

IL-18是一種促炎癥因子，目前研究已證實脂肪組織是其重要來源之一[5]，在炎癥級聯(lián)反應中起著重要的作用，在糖尿病前期即出現(xiàn)升高[9]，可作為T2DM的預測因子[10-11]。國內(nèi)對脂聯(lián)素與IL-18的關系研究甚少，兩者之間關系尚存爭議。國外有研究者在3T3-L1細胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，IL-18通過激活ERK1/2依賴的活化T細胞核因子(NFATc)4選擇性地抑制脂聯(lián)素的表達，提示IL-18水平的升高可能是脂聯(lián)素水平下降的原因[12-13]。Straczkowski和Tianxin等在不同的人群中同時觀察脂聯(lián)素和IL-18之間的關系，發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素與IL-18之間存在顯著負相關，低脂聯(lián)素可能是啟動慢性炎癥級聯(lián)反應的重要環(huán)節(jié)[14-15]。尚有部分研究未觀察到兩者之間存在相關。本研究在肥胖/超重非糖尿病組IL-18、CRP水平未發(fā)現(xiàn)明顯升高，而脂聯(lián)素水平已顯著下降；在T2DM組，血脂聯(lián)素水平與IR、 IL-18呈負相關。IL-18水平顯著升高，且與IR程度正相關[5]；T2DM組根據(jù)脂聯(lián)素高低分組進一步證實，低脂聯(lián)素組血IL-18水平顯著升高。提示，血脂聯(lián)素水平下降可能是T2DM患者血IL-18等炎癥因子水平升高的原因之一。

本研究因所在地區(qū)人群的特點，采用的亞太地區(qū)肥胖/超重標準低于國內(nèi)外研究所使用的標準，因此所代表的IR程度較輕。研究中發(fā)現(xiàn)，在肥胖/超重非糖尿病組脂聯(lián)素水平即明顯下降，但IL-18、CRP無顯著升高[5]，這與其他研究結果存在差異，但從中也提示，低脂聯(lián)素水平在評價早期IR優(yōu)于IL-18、CRP，也可能是導致IL-18升高的原因之一，但這仍需更多研究進一步證實。

綜上所述，本研究結果提示血脂聯(lián)素水平與IR呈負相關，其下降早于IL-18水平升高，可作為評價早期IR的敏感指標，且可反映T2DM患者IR程度；血脂聯(lián)素與IL-18呈負相關，脂聯(lián)素水平下降可能是促發(fā)T2DM患者IL-18等炎癥因子水平升高的原因之一。

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Associationofserumadiponectinlevelwithinterlekin-18andinsulinresistanceintype2diabetes

CHENJin-feng，CHENNuo-qi，SHIYing，WUJin-zhi

(DepartmentofEndocrinology，ZhangzhouMunicipalHospital，AffiliatedtoFujianMedicalUniversity，Zhangzhou363000，China)

ObjectiveTo investigate the association of serum adiponectin level with serum interlekin-18(IL-18) and insulin resistance(IR) in type 2 diabetes mellitus(T2DM).Methods120 patients with T2DM were divided into group overweight/obese T2DM (DM1,60 cases) and group non-obese T2DM (DM2,60 cases) based on the body mass index(BMI). The healthy persons with the similar age,sex,and BMI to DM group were chosen as the control group 1(group C1, 30 cases) and group 2(group C2, 30 cases). The body height, weight, blood pressure, waist and hip circumference, adiponectin, IL-18, fasting plasma glucose(FPG) and fasting serum insulin(FINS) were measured. The degree of IR was evaluated by HOMA2-IR.Results(1) The serum levels of adiponectin, IL-18 and the value of HOMA2-IR were significantly different between the group T2DM and the control group(allP<0.01). The group C1 had significantly higher HOMA2-IR and lower adiponectin level,while the serum level of IL-18 had no significant difference . The serum levels of IL-18 and HOMA2-IR were significantly higher in the group DM1 than in the group DM2. (2) According to the level of serum adiponectin, group T2DM was divided into two groups,and then it was found that HOMA2-IR and IL-18 were significantly higher in the group with lower serum adiponectin. (3) Serum adiponectin is negatively related to serum IL-18 in group T2DM.Conclusion(1)Serum adiponectin is negatively related to IR and low serum adiponectin appeares earlier than the change of serum IL-18 level．It may be used as a sensitive factor to reflect an earlier IR and the degree of IR in T2DM. (2)Serum adiponectin is negatively related to serum IL-18，low adiponectin level may be the cause of an increase in IL-18 secretion in T2DM.

diabetes mellitus；type 2；insulin resistance；adiponectin；interleukin-18

10.11724/jdmu.2013.04.12

R587

A

1671-7295(2013)04-0356-05

陳錦鳳，陳諾琦，石英，等. 2型糖尿病患者血脂聯(lián)素與白介素18、胰島素抵抗關系研究[J].大連醫(yī)科大學學報，2013,35(4)：356-360.

陳錦鳳(1974-)，女，福建龍海人，副主任醫(yī)師。E-mail：jfchen858@hotmail.com

陳諾琦，主任醫(yī)師。E-mail:chennuoqi@medmail.com.cn

2013-03-13；

2013-04-13)