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(大連醫(yī)科大學 附屬第一醫(yī)院 腎內科，遼寧 大連 116011)

臨床醫(yī)學

甲狀旁腺切除術糾正繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進改善腎性貧血的臨床研究

趙光本，楊寧，辛竹，杭宏東

(大連醫(yī)科大學 附屬第一醫(yī)院 腎內科，遼寧 大連 116011)

目的探討甲狀旁腺切除術(PTX)糾正重度繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(SHPT)對難治性腎性貧血的影響。方法選取并發(fā)重度SHPT及難治性腎性貧血的維持性血液透析(MHD)患者33例，均為藥物治療無效后行PTX。觀察術前、術后第1、3、6、12個月時患者血清全段甲狀旁腺激素(iPTH)、鈣(Ca)、磷(P)、血紅蛋白(Hb)及紅細胞壓積(Hct)、重組人促紅細胞生成素(rHuEPO)用量、血清鐵蛋白(SF)、轉鐵蛋白飽和度(TSAT)、血清白蛋白(ALB)、C反應蛋白(CRP)及Kt/V等指標的變化情況。結果與術前相化，PTX術后1月血清iPTH、Ca、P顯著下降(P<0.05)；術后3月開始，貧血明顯改善，血Hb、Hct顯著升高(P<0.05)；術后6月rHuEPO用量顯著減少(P<0.05)。PTX前后SF、TSAT、ALB、CRP及Kt/V等指標均無顯著改變(P>0.05)。結論采用PTX糾正SHPT可顯著改善MHD患者的腎性貧血，同時改善rHuEPO抵抗，提示重度SHPT是影響腎性貧血及rHuEPO療效的一個重要因素。

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進；腎性貧血；甲狀旁腺切除術

腎性貧血是維持性血液透析(maintenance hemodialysis, MHD)患者常見而重要的并發(fā)癥。自重組人促紅細胞生成素(recombinant human erythropoietin, rHuEPO)廣泛應用于臨床以來，貧血的治療達標率有了極大的提高。然而，臨床上仍有部分患者出現rHuEPO的抵抗現象，導致貧血難以糾正。出現rHuEPO抵抗的常見原因有鐵劑不足、感染、炎癥狀態(tài)、營養(yǎng)不良、溶血或失血、腫瘤、鋁中毒及透析不充分等[1]。此外，臨床上容易忽略的是繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(secondary hyperparathyroidism, SHPT)對貧血的影響。重度SHPT是MHD患者常見而嚴重的并發(fā)癥，通過藥物保守治療大多難以有效控制，同時導致腎性貧血亦難以糾正。對于藥物治療無效的重度SHPT，甲狀旁腺切除術(parathyroidectomy, PTX)是一種安全有效的治療手段[2]。因此，本研究通過分析本院血液凈化中心近年來采用PTX治療重度SHPT的MHD患者的臨床資料，探討采用PTX糾正重度SHPT對難治性腎性貧血的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院血液凈化中心2006年1月—2012年12月期間的MHD患者33例，其中男18例，女15例，平均年齡(54. 6±16.3)歲。透析方式：每周3次或兩周5次(每次4 h)規(guī)律血液透析；透析齡：13.6～223.2月，平均 (121.1±29.3)月。原發(fā)病分別為：慢性腎小球腎炎13例，糖尿病腎病7例，高血壓腎損害5例，多囊腎3例，痛風性腎病2例，慢性腎盂腎炎2例，梗阻性腎病1例。

入選標準：年齡18～65周歲；透析齡>6個月；伴有重度SHPT且經過規(guī)范活性維生素D3沖擊治療無效或有藥物治療禁忌而選擇PTX治療；術前經過規(guī)范rHuEPO、鐵劑及葉酸治療6個月，血紅蛋白(Hb)及紅細胞壓積(Hct)處于穩(wěn)定狀態(tài)，但貧血未能糾正(Hb<100 g/L)；透析充分，尿素清除率(Kt/V)≥1.4；簽署知情同意書。重度SHPT定義為血清全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone, iPTH)水平>800 pg/mL，除外原發(fā)性及其他繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進。

排除標準：嚴重營養(yǎng)不良；感染或炎癥狀態(tài)；各種原因導致的缺鐵或鐵儲備不足；葉酸或維生素B12不足；溶血及出血性疾病或近3個月有輸血史；惡性腫瘤；活動性系統(tǒng)性疾??；嚴重心力衰竭；PTX治療失敗。

1.2 貧血治療方法

根據檢測結果，缺鐵的患者給予靜脈補鐵，補鐵量為：總缺鐵量(mg)=體質量(kg)×(Hb目標值-Hb實際值)(g/L)×0.24+貯存鐵量(mg)，貯存鐵量=500 mg，此后每月給予100～200 mg維持量，無明顯缺鐵的患者直接給予維持量；或采用口服補鐵150 mg，1～2次/d，維持鐵蛋白(SF)200～400 ng/mL，轉鐵蛋白飽和度(TSAT)25%～50%；同時給予葉酸10 mg，3次/d口服。給予rHuEPO (167.77±31.34)IU/kg·W，透析后靜推。

1.3 PTX治療方案

術前1周口服活性維生素D30.5 μg/d，術前1天充分透析，完善常規(guī)術前檢查。術式均為甲狀旁腺全切不移植，同時行甲狀旁腺周圍淋巴、脂肪組織、胸腺舌葉的切除。術后嚴密監(jiān)測血鈣，發(fā)現離子鈣<0.8 mmol/L或總鈣<1.7 mmol/L，伴有低鈣癥狀或血鈣有出現下降趨勢時，給予10%葡萄糖酸鈣1～2 g稀釋靜注或泵入，胃腸功能恢復后給予活性維生素D30.5～3.0 μg/d及碳酸鈣0.9～2.7 g/d(以元素鈣計)，同時采用2.0 mmol/L高鈣透析液進行透析，待穩(wěn)定在2.2 mmol/L后逐漸停用靜脈補鈣，繼續(xù)口服活性維生素D3及碳酸鈣。

1.4 觀察指標

檢測PTX前及PTX后1、3、6、12個月時患者血清iPTH、鈣(Ca)、磷(P)、血紅蛋白(Hb)、紅細胞壓積(Hct)、血清鐵(Fe)、鐵蛋白(SF)、轉鐵蛋白飽和度(TSAT)、白蛋白(ALB)及C-反應蛋白(CRP)等，以上指標均為本院檢驗中心監(jiān)測。同時記錄同期rHuEPO用量，計算透析充分性。隨訪期為PTX后1年。

透析充分性評估：采用DaugirdasⅡ公式計算尿素清除率(Kt/V)，即Kt/V=-Ln(R-0.008t)+(4-3.5R)×UF/W，其中R=透析后BUN/透析前BUN，Ln為自然對數，UF 為超濾量(L)，W透析后體重(Kg)，t為透析時間(hr)。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結 果

2.1 PTX前后SHPT糾正情況

PTX術后1月，血清iPTH及Ca、P水平明顯下降，與PTX前比較，差異有顯著性意義(P<0.01)，見表1。

表1 PTX前后iPTH, Ca和P的變化情況

1)與治療前比較，P<0.01

2.2 PTX前后貧血指標及rHuEPO用量比較

術后3月開始，貧血指標明顯改善，血Hb、Hct持續(xù)升高，與PTX前比較，差異有顯著性意義(P<0.05)；術后6月開始rHuEPO用量顯著減少，與PTX前比較，差異有顯著性意義(P<0.05)，見表2。

表2 PTX前后貧血指標及rHuEPO用量變化

與治療前比較，1)P<0.05，2)P<0.01

2.3 PTX前后影響貧血的其他參數比較

PTX前后鐵代謝情況(Fe、SF、TSAT)、營養(yǎng)狀況(ALB)、炎癥狀態(tài)(CRP)及透析充分性(Kt/V)等指標均無明顯改變(P>0.05)，見表3。

表3 PTX前后影響貧血的其他指標比較

3 討 論

重度SHPT是MHD患者常見而嚴重的并發(fā)癥，是鈣磷代謝紊亂、腎性骨病及血管鈣化的重要原因，同時參與難治性腎性貧血的發(fā)病，與MHD患者的致殘率及死亡率密切相關[3-4]，藥物治療無效時應考慮行PTX治療[2]。本研究中，PTX前血清iPTH 高達(1524.87±463.21) pg/L，PTX后迅速降至(51.47±48.97) pg/L，血清Ca、P隨之下降，結合補鈣等措施，無嚴重并發(fā)癥發(fā)生，隨訪1年，上述指標一直保持在理想水平。上述結果提示，PTX是治療重度SHPT的一種安全有效的方法，與文獻報道相符[2]。

貧血是MHD患者的另一重要并發(fā)癥，是導致MHD患者住院、心血管病死亡和全因死亡的獨立危險因素，嚴重影響患者的器官功能、生活質量和遠期預后[5]，積極糾正貧血有十分重要的臨床意義。然而，MHD并發(fā)重度SHPT時貧血發(fā)生率高且難以糾正，通過增加rHuEPO用量及鐵劑的補充對貧血的改善意義不大，而且會導致高血壓、癲癇、血栓栓塞及鐵沉積等不良事件的增加。有研究表明，SHPT時高濃度的甲狀旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)參與貧血的發(fā)生[6-9]，其主要機制如下：通過下調骨髓紅系干細胞膜上的紅細胞生成素受體表達，抑制紅系祖細胞的的增值與分化，直接抑制骨髓造血；抑制紅細胞膜鈣三醇受體活性，鈣泵失活而使細胞脆性增加，易于被破壞；抑制Na-K-ATP 酶活性，干擾能量代謝，使紅細胞壽命縮短；高 PTH 血癥增加紅細胞的滲透脆性，從而加速溶血。此外，高濃度的PTH 直接或間接地影響促紅細胞生成素釋放；抑制外周紅細胞克隆生成，降低外周組織對rHuEPO 的敏感性，造成rHuEPO的低反應性或抵抗，切除甲狀旁腺后rHuEPO抵抗現象改善，貧血好轉。而且，在原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進患者中亦發(fā)現，隨著PTH的下降，貧血隨之改善[10]。此外，臨床研究也發(fā)現，糾正SHPT可以改善rHuEPO抵抗。 Chow TL等[9]發(fā)現采用PTX糾正SHPT后應用rHuEPO的患者貧血有明顯改善，而未用rHuEPO的患者貧血無明顯改善，提示PTX糾正SHPT后主要是改善了rHuEPO的療效，進而改善貧血。 Trunzo JA等[11]研究發(fā)現，對于PTX前無貧血的患者，PTX后觀察到Hb及Hct有上升的趨勢，并且發(fā)現PTX后患者對rHuEPO的需求量顯著下降，說明rHuEPO抵抗情況得到改善。由此可見，高濃度的PTH是造成MHD并發(fā)重度SHPT患者出現rHuEPO抵抗及難治性腎性貧血的關鍵性原因。

本研究采用自身對照的方法觀察PTX前后患者貧血的改善情況，同時觀察PTX對rHuEPO療效的影響。從研究結果看出，PTX前rHuEPO的用量高達(167.77±31.34) U/kg·W，但貧血仍很嚴重，血Hb只有(88.32±23.17) g/L，Hct為(30.44±7.23)%，遠未達標，提示重度SHPT可能是貧血難以糾正的重要原因。PTX后隨著iPTH的迅速下降，貧血逐步改善，術后3月血Hb達(103.33±21.71) g/L，Hct達(32.41±6.47)%，均較PTX治療前有顯著改善。此后貧血持續(xù)改善，至術后12月，Hb達(121.27±11.36) g/L，Hct達(35.86±4.47)%，貧血治療完全達標。此外，在貧血逐步改善的同時，rHuEPO用量在逐步減少，至術后6月， rHuEPO用量已降至(103.50±18.67) U/kg·W，與PTX前相比差異有顯著性意義，術后12月時rHuEPO僅需要(76.77±15.08) U/kg·W。這些結果證實了采用PTX治療SHPT可以糾正難治性腎性貧血，減少rHuEPO用量，其機制可能與rHuEPO抵抗的改善有關。

當然，引起貧血及rHuEPO抵抗的常見原因還包括缺鐵、感染、營養(yǎng)不良、腫瘤、炎癥狀態(tài)及透析不充分等因素。為了排除上述常見因素對研究結果的影響，本組在PTX前后積極糾正缺鐵、感染及炎癥狀態(tài)、營養(yǎng)不良，入組時排除腫瘤及其他系統(tǒng)疾病，同時注意充分透析性(Kt/V>1.4)，保持患者的基線水平一致。從研究結果中可以看出，PTX前后患者鐵代謝情況(TSAT、SF)、營養(yǎng)狀況(ALB)、炎癥狀態(tài)(CRP)及透析充分性(Kt/V)等因素均保持在相對穩(wěn)定狀態(tài)，統(tǒng)計學分析無明顯差異(P>0.05)，從而排除了上述常見因素對貧血的影響。這進一步從側面說明，PTX后貧血的顯著改善及rHuEPO的療效改善與SHPT的糾正有關。

本研究結果提示，采用PTX糾正重度SHPT可顯著改善MHD患者的腎性貧血，同時可減少rHuEPO的用量，提示重度SHPT是影響腎性貧血及rHuEPO療效的一個重要因素。

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Studyonimprovementofrenalanemiaafterparathyroidectomyfortreatmentofsecondaryhyperparathyroidism

ZHAOGuang-ben,YANGNing,XINZhu,HANGHong-dong

(DepartmentofNephrology,theFirstAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity,Dalian116011,China)

ObjectiveTo evaluate the effects of parathyroidectomy (PTX) on renal anemia in maintenance hemodialysis (MHD) patients with severe secondary hyperparathyroidism (SHPT).MethodsThirty-three MHD patients with severe SHPT were enrolled，all these patients were underwent PTX after failure of medical therapy. The iPTH, Ca, P and anemia levels, iron homeostasis, dose of rHuEPO requirement and nutritional state were assessed before and 1,3,6,12 months after PTX, and Kt/V were calculated.ResultsThe levels of iPTH, Ca, P were decreased significantly from 1 month after PTX. The hemoglobin level and hematocrit showed a significant increase at 3 months after PTX, and rHuEPO dose requirement decreased remarkablely from 6 months after PTX. There was no statistically significant difference in serum iron and transferrin saturation, CRP, and the adequacy of dialysis before and after PTX.ConclusionWe conclude that PTX can improve renal anemia and decrease the resistance to rHuEPO therapy at the same time in MHD patients with severe SHPT.

secondary hyperparathyroidism；renal anemia; parathyroidectomy

10.11724/jdmu.2013.04.11

R459.9

A

1671-7295(2013)04-0352-04

趙光本，楊寧，辛竹，等. 甲狀旁腺切除術糾正繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進改善腎性貧血的臨床研究[J].大連醫(yī)科大學學報，2013,35(4)：352-355.

趙光本(1976-)，男，湖北十堰人，主治醫(yī)師。E-mail：zhgb-2005@163.com

杭宏東，教授。E-mail：hhdyb@yahoo.com.cn

2013-05-14；

2013-06-25)