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(大連醫(yī)科大學(xué) 附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科，遼寧 大連 116021)

臨床醫(yī)學(xué)

門冬胰島素30和預(yù)混人胰島素30R對(duì)非初發(fā)2型糖尿病胰島功能和胰島素敏感性的影響

王詠波,劉贏,白然,杜建玲,巴穎,楊郁,邢倩

(大連醫(yī)科大學(xué) 附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科，遼寧 大連 116021)

目的觀察門冬胰島素30(ASP 30)和預(yù)混人胰島素30R(PHI 30R)治療非初發(fā)2型糖尿病(T2DM)的療效及其對(duì)胰島β細(xì)胞功能及胰島素敏感性的影響，為T2DM優(yōu)化治療方案提供依據(jù)。方法選擇60例非初發(fā)的T2DM患者，隨機(jī)分為兩組，分別給予ASP 30和PHI 30R治療，劑量穩(wěn)定后維持治療3個(gè)月。記錄治療前后體重指數(shù)(BMI)，測(cè)定治療前后的空腹血糖(FPG)、饅頭餐后2 h血糖(2hPBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹C肽(FCP)及饅頭餐后2 h C肽(2hCP)。計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)和胰島β細(xì)胞指數(shù)(HOMA-β)評(píng)估胰島素敏感性和胰島功能。結(jié)果治療后，ASP 30組FPG(7.28±1.65) mmol/L、2hPBG(9.39±1.31)mmol/L、HbA1c(7.18±0.97)%、HOMA-IR(0.49±0.25)均較治療前[(9.34±3.72)mmol/L、(13.26±3.30)mmol/L、(9.22±1.95)%、(0.85±0.60)]明顯下降(P<0.05)；同樣PHI 30R組FPG(7.90±2.84 mmol/L)、2hPBG(10.87±2.78 mmol/L)、HbA1c(7.02±1.26)%、HOMA-IR(0.65±0.31)也較治療前[(9.11±2.91)mmol/L、(12.58±3.23)mmol/L、(8.81±1.66)%、(0.93±0.39)]明顯下降(P<0.05)；但是兩組的FCP、2hCP、HOMA-β較治療前無(wú)明顯變化(P>0.05)。組間比較顯示，ASP 30組治療后的2hPBG(9.39±1.31 mmol/L)更低于PHI 30R組(10.87±2.78 mmol/L)(P<0.05)，而其他指標(biāo)的差異無(wú)顯著性意義(P>0.05)。結(jié)論ASP 30對(duì)餐后血糖的控制優(yōu)于PHI 30R。ASP 30和PHI 30R均能明顯改善非初發(fā)T2DM者胰島素的敏感性，但ASP 30并不占優(yōu)勢(shì)，而二者均未能改善胰島功能。

門冬胰島素30；預(yù)混人胰島素30R；2型糖尿??；胰島功能；胰島素敏感性

胰島素不僅是糖尿病降糖治療最有力的手段，而且在保護(hù)胰島β細(xì)胞功能和改善胰島素敏感性方面有著重要作用。但是胰島素治療恢復(fù)胰島β細(xì)胞功能、減輕胰島素抵抗的研究多集中在初發(fā)的2型糖尿病(T2DM)者，對(duì)非初發(fā)T2DM的胰島β細(xì)胞功能和胰島素敏感性的影響，研究較少。本研究通過(guò)觀察門冬胰島素30R(ASP 30R)和預(yù)混人胰島素30R(PHI 30R)對(duì)非初發(fā)T2DM胰島β細(xì)胞功能及胰島素敏感性的影響，以期為T2DM優(yōu)化治療方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 對(duì) 象

選擇2007年3月—2009年10月在大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的非初發(fā)的T2DM患者60例，除外急性并發(fā)癥、感染、應(yīng)激狀態(tài)、妊娠、嚴(yán)重心臟病、肝腎功能障礙、腦血管意外、嚴(yán)重糖尿病慢性并發(fā)癥。其中49例(82%)患者為口服藥物繼發(fā)失效者(口服藥物中必須有胰島素促泌劑)，11例(18%)患者為胰島素治療未達(dá)標(biāo)者。將其分成兩組，分別給予ASP 30和PHI 30R治療，其中ASP 30組30例(男/女∶15/15)，年齡(57.17±11.05)歲，病程(10.43±6.24)年；PHI 30R組30例(男/女∶16/14)，年齡(61.57±9.70)歲，病程(9.13±5.42)年。兩組性別、年齡、病程、BMI、FPG、2hPPG、HbA1c、FCP、2hCP、HOMA-IR和HOMA-β差異均無(wú)顯著性意義(P>0.05)，具有可比性(表1)。如果單用ASP 30/PHI 30R血糖控制不良，可加用阿卡波糖和/或二甲雙胍，加強(qiáng)血糖控制，維持治療至少3個(gè)月。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2 方 法

分別于治療前后測(cè)量身高、體重，計(jì)算體重指數(shù)(BMI)=體重(kg)/身高2(m2)；隔夜禁食12 h，空腹靜息抽取肘正中靜脈血，測(cè)定糖化血紅蛋白(HbA1c)；并于禁食12 h后進(jìn)食100 g饅頭，測(cè)定空腹及進(jìn)食后2 h血糖(FPG、2hPBG)和血清C肽(FCP、2hCP)，胰島β細(xì)胞指數(shù)(HOMA-β)=0.27×FCP/(FPG-3.5)[1]；胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=1.5+FPG×FCP/2800[1]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組療效比較

治療后兩組的FPG、2hPBG、HbA1c均較治療前明顯下降，組內(nèi)比較差異有顯著性意義(P<0.05)。但是兩組間FPG和HbA1c比較，差異無(wú)顯著性意義(P>0.05)。2hPBG平均值A(chǔ)SP 30組和PHI 30R組分別下降了29.18%和13.59%，治療前后相比差異有顯著性意義(P<0.01)，且治療后ASP 30組2hPBG較PHI 30R組明顯降低(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2兩組療效的比較

ASP30組治療前治療后PHI30R組治療前治療后BMI(kg/m2)26．00±2．8825．91±2．7726．80±2．6427．04±2．60FPG(mmol/L)9．34±3．727．28±1．652)9．11±2．917．90±2．841)2hPBG(mmol/L)13．26±3．309．39±1．312)3)12．58±3．2310．87±2．782)HbA1c(%)9．22±1．957．18±0．972)8．81±1．667．02±1．261)

1)與治療前比較，P<0.05；2)與治療前比較，P<0.01；3)與PHI 30R組治療后比較，P<0.05

2.2 對(duì)胰島β細(xì)胞功能及胰島素敏感性的影響

治療后兩組HOMA-IR均較治療前明顯下降，組內(nèi)比較差異有顯著性意義(P<0.05)，但治療后兩組間比較差異無(wú)顯著性意義(P>0.05)。治療前后FCP、2hCP、HOMA-β組間和組內(nèi)比較差異均無(wú)顯著性意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3胰島β細(xì)胞功能及胰島素敏感性的比較

ASP30組治療前治療后PHI30R組治療前治療后FCP(ng/mL)1．94±0．951．86±0．922．31±0．912．07±1．012hCP(ng/mL)5．17±2．736．04±4．126．18±2．606．31±1．96HOMA-IR0．85±0．600．49±0．251)0．93±0．390．65±0．311)HOMA-β9．57±8．4311．34±6．0910．44±5．3813．29±10．79

1)與治療前比較，P<0.05

3 討 論

本研究結(jié)果顯示治療后兩組的FPG、2hPBG、HbA1c均較治療前明顯下降，而且ASP 30組治療后的2hPBG下降更明顯，這與以往的研究[2-3]一致，再一次證實(shí)了ASP 30在控制餐后血糖中的優(yōu)勢(shì)，也提示ASP 30對(duì)減少血糖的波動(dòng)更有利。血糖的波動(dòng)不僅激活了蛋白激酶C通路，加重了氧化應(yīng)激，而且促進(jìn)了炎癥因子的生成，加重了血管內(nèi)皮功能的障礙[4]。加強(qiáng)餐后血糖的控制，減少血糖波動(dòng)對(duì)T2DM治療意義重大，因此，從這一點(diǎn)來(lái)看選擇胰島素治療時(shí)，ASP 30應(yīng)優(yōu)先于PHI 30R。

研究顯示胰島素強(qiáng)化治療對(duì)于初發(fā)的T2DM患者有恢復(fù)胰島β細(xì)胞功能、減輕胰島素抵抗程度、延長(zhǎng)T2DM自然病史早期階段的作用[5]。然而，對(duì)于非初發(fā)病程長(zhǎng)的T2DM，胰島素治療對(duì)胰島β細(xì)胞功能和胰島素敏感性的影響尚不清楚。

劉飛奇等[6]研究顯示對(duì)于磺脲類繼發(fā)失效的T2DM患者應(yīng)用胰島素治療2周與2月后，F(xiàn)CP、30 minC肽曲線下面積和120 minC肽曲線下面積與治療前比較無(wú)顯著增加。本研究結(jié)果顯示兩組治療后的FCP、2hCP和HOMA-β均較治療前也無(wú)明顯變化。另有研究顯示胰島素治療也能改善磺脲類藥物失效的糖尿病患者的胰島功能[7]。出現(xiàn)不同的研究結(jié)果主要在于所選患者的病程和胰島功能不同。研究顯示葡萄糖對(duì)胰島β細(xì)胞葡萄糖刺激的胰島素分泌影響恢復(fù)程度與其前超生理濃度葡萄糖中接觸時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，時(shí)間越短，恢復(fù)程度越大；反之時(shí)間越長(zhǎng)，恢復(fù)越差，DM病程是強(qiáng)化治療DM長(zhǎng)期緩解最重要的預(yù)測(cè)因素[8]。長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)，葡萄糖毒性作用致使胰島素合成以及胰島β細(xì)胞數(shù)量造成了的不可逆性損害有關(guān)。病程長(zhǎng)、殘存的胰島素β細(xì)胞數(shù)量少的糖尿病患者即使胰島素治療也難以提高胰島β細(xì)胞分泌功能。最近的研究也顯示，雖然C肽的釋放沒(méi)有明顯的改變，但是速效胰島素類似物與人胰島素相比，對(duì)前胰島素分泌的刺激作用明顯減輕，而前胰島素分泌的增加暗示著β細(xì)胞分泌功能障礙及胰島素抵抗或藥物過(guò)度刺激胰島細(xì)胞[3]。由此可見(jiàn)門冬胰島素等速效胰島素類似物在保護(hù)胰島細(xì)胞功能上還是起到一定作用。

本研究結(jié)果顯示兩組患者治療后， HOMA-IR均較治療前明顯改善，這與劉飛奇等[6]的研究結(jié)果相似，但ASP 30組與PHI 30R的組間比較差異無(wú)顯著性意義。胰島素敏感性的改善有賴于治療后高糖毒性解除，胰島素受體功能得到部分恢復(fù)。本研究中為了使血糖得到更好的控制兩組患者均用了二甲雙胍和/或阿卡波糖，其中ASP 30組用藥比例為66.7%(20/30)，PHI 30R組聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍或阿卡波糖56.7%(17/30)，兩組之間口服藥物運(yùn)用匹配，組間比較可除外口服藥物的影響。

綜上所述，ASP 30較PHI 30R能有效地降低餐后血糖，減少血糖波動(dòng)，可能對(duì)胰島功能的保護(hù)存在潛在的作用，需要進(jìn)一步研究，而對(duì)胰島素抵抗的改善沒(méi)有明顯的優(yōu)勢(shì)。

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Effectofinsulinaspart30andpremixedhumaninsulin30Ronisletfunctionandinsulinsensitivityinpatientswithnon-onsettype2diabetesmellitus

WANGYong-bo,LIUYing,BAIRan,DUJian-ling,BAYing,YANGYu,XINGQian

(DepartmentofEndocrinology,theFirstAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity,Dalian116021,China)

ObjectiveTo observe effect in non-onset type 2 diabetes mellitus (T2DM),and to provide accordance for selecting optimization of insulin therapy in patients with T2DM.MethodsSixty patients with non-onset T2DM were enrolled to this study. Blood samples were collected to test fasting blood glucose(FPG), glycosylated hemoglobin(HbA1c), fasting C-peptide (FCP), Postprandial 2-hour blood glucose (2hPBG) and postprandial 2-hour C-peptide (2hCP). Pancreatic β cell index(HOMA-β), Insulin resistance index(HOMA-IR) were calculated. After the original treatment was suspended, they were divided into two groups with twice-daily insulin aspart 30(ASP 30) or premixed human insulin 30R (PHI 30R) subcutaneous injection. It was allowed to be combined with oral hypoglycemic agents (metformin or acarbose).

The treatment was proceeding at least 3 months.The indexes were measured again.ResultsFPG, 2hPBG, HbA1c,HOMA-IR in ASP 30 group after treatment decreased significantly compared with before treatment [(7.28±1.65) vs (9.34±3.72) mmol/L, (9.39±1.31) vs (13.26±3.30) mmol/L, (7.18±0.97) vs (9.22±1.95) %, (0.49±0.25) vs (0.85±0.60)] (P<0.05). Similarly, FPG, 2hPBG, HbA1c, HOMA-IR in PHI 30R group after treatment also decreased significantly compared with before treatment [(7.90±2.84) vs (9.11±2.91) mmol / L, (10.87±2.78) vs (12.58±3.23) mmol / L, (7.02±1.26) vs (8.81±1.66)%, (0.65±0.31) vs (0.93±0.39)] (P<0.05). But FCP, 2hCP and HOMA-β did not have markedly change after treatment in both groups compared with before treatment(P>0.05). Comparison between groups showed that 2hPBG in ASP 30 groups after treatment (9.39±1.31) mmol / L is lower than in PHI 30R group (10.87±2.78) mmol / L (P<0.05), while other indicators were no difference (P>0.05).ConclusionCompared with PHI 30R, the dominant of ASP 30 is the control in postprandial 2-hour blood glucose. The insulin resistance was significantly improve after insulin treatment, but ASP 30 is not predominant.

insulin aspart 30; premixed human insulin 30R; Type 2 diabetes; islet fuction; insulin sensitivity

10.11724/jdmu.2013.04.08

R587.1

A

1671-7295(2013)04-0341-04

王詠波,劉贏,白然,等. 門冬胰島素30和預(yù)混人胰島素30R對(duì)非初發(fā)2型糖尿病胰島功能和胰島素敏感性的影響[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2013,35(4)：341-344.

王詠波(1977-)，女，山東煙臺(tái)人，副主任醫(yī)師，博士。E-mail：florawyb@yahoo.com.cn

白 然，教授。E-mail：bairan5556@163.com

2013-05-09；

2013-06-24)