張 艷，來茂德，朱益民 綜述

(浙江大學醫(yī)學院1.流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學系;2.病理學與病理生理學系，浙江杭州 310058）

結直腸癌(colorectal cancer，CRC)是最常見的惡性腫瘤之一，全球結直腸癌患病人數估計有280萬，每年新增病例超過100萬，發(fā)病率居于惡性腫瘤第三，死亡率處于第四位［1］。我國隨著飲食結構和生活方式的改變，結直腸癌的發(fā)病率和死亡率呈不斷上升趨勢，2007年結直腸癌的發(fā)病率居惡性腫瘤第三位，死亡率居于第五［2］。結直腸癌已經嚴重威脅到居民的健康生活，并成為我國的社會負擔。因此進一步研究結直腸癌的發(fā)病機制，降低結直腸癌的死亡率顯得尤為重要。

結直腸癌是由環(huán)境和遺傳因素共同起作用的結果，其中遺傳因素在結直腸癌的發(fā)病中起重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)結直腸癌在一級親屬的發(fā)病率是普通人群的2到3倍，基于雙生子研究發(fā)現(xiàn)，大約35%結直腸癌的發(fā)生與遺傳易感性有關［3］。經過多年的研究已發(fā)現(xiàn)了許多易感基因，然而，很多潛在的結直腸癌易感基因仍然沒有被發(fā)現(xiàn)。近十年來，家系連鎖分析已經發(fā)現(xiàn)了一些引起孟德爾疾病(如家族性腺瘤性息肉病)的罕見高?；颍?］。但是，連鎖分析的關鍵是遺傳因素完全或幾乎完全決定疾病的發(fā)生，致病基因具有很高的外顯率等。而結直腸癌作為復雜疾病被認為是受到多種基因的影響，每種基因的效應微弱，因此連鎖分析在研究結直腸癌致病基因方面作用有限。比較大規(guī)模病例和對照人群之間某個基因型頻率差異的關聯(lián)研究被認為更適合用來識別復雜疾病(包括結直腸癌)的易感位點。全基因組關聯(lián)研究(genome-wide association studies，GWAS)是利用高通量的基因芯片技術，主要對個體中數以百萬計的單核苷酸多態(tài)性(SNPs)進行檢測研究，在全基因組的水平上、在大樣本人群中進行病例對照關聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)與疾病相關的陽性位點，然后將此陽性位點在獨立的樣本中進行驗證，從而發(fā)現(xiàn)影響復雜性疾病發(fā)生的遺傳易感變異［5］。迄今為止，利用GWAS已經發(fā)現(xiàn)了一些與結直腸癌相關聯(lián)的疾病易感位點和區(qū)域，為進一步研究結直腸癌的遺傳機制，有必要對結直腸癌GWAS研究進展作一綜述。

1 結直腸癌GWAS現(xiàn)狀

從2007年開始許多國家對結直腸癌開展了多項GWAS，在結直腸癌遺傳學研究方面取得了一定的進展，發(fā)現(xiàn)了一些與之相關的易感位點與區(qū)域(表1)。

1.1 歐美人群的結直腸癌GWAS

1.1.1 結直腸癌遺傳性(colorectal cancer genetics，COGENT)研究 COGENT研究小組在英格蘭、蘇格蘭、加拿大人群中通過多中心大規(guī)模樣本的重復驗證，先后發(fā)現(xiàn)了11個結直腸癌的易感位點:rs6983267(8q24)［6］、rs10505477(8q24)［7］、rs719725(9p24)［7］、rs4939827(SMAD7)［8，11］、 rs4779584 (GREM1)［9］、rs16892766 (EIF3H )［10］、 rs10795668(10p14)［10］、rs3802842(11q23)［11］、rs7014346(8q24)［11］、rs1957636(BMP4)［16］、rs4813802(BMP2)［16］。這些位點效應都較弱，OR 值大部分在1.10～1.30之間。為了發(fā)現(xiàn)效應更小的易感位點，對英國人群的GWAS數據進行Meta分析，以及病例對照的驗證，發(fā)現(xiàn)了另外8個新的易感位點:rs10411210(RHPN2)、rs4444235(BMP4)、 rs961253(BMP2)、rs9929218(CDH1)［12］、rs10936599(3q26.2)、rs11169552(12q13.13)、rs4925386(20q13.33)、rs6691170(1q41)［14］。然而，這些位點效應更弱，OR值在1.10左右。

1.1.2 歐洲其他人群研究 Lascorz［13］等2010年對德國371家族性結直腸癌病例和1263例對照進行GWAS分析，經過4個獨立的病例對照研究驗證，新發(fā)現(xiàn)了rs12701937(GLI3/INHBA)在顯性模型中與結直腸癌的發(fā)病風險存在關聯(lián)(OR=1.14)，且此關聯(lián)在家族性結直腸癌病例中的效應更強(OR=1.36)。另外，GWAS篩選出的不同位點已成功地在不同歐美人群中得到驗證，如rs16892766［17］、rs6983267［18-22］、rs10505477［7］、rs3802842［17，21，23］、rs4444235［24］、rs4779584［21］和 rs4939827［18，25］。

1.2 亞洲人群的結直腸癌GWAS 2011年，Cui［15］等首次報道了在亞洲人群的結直腸癌GWAS結果。該小組在6q26～q27區(qū)域發(fā)現(xiàn)了新位點，SLC22A3基因上的rs7758229與遠端結腸癌的發(fā)病風險存在顯著關聯(lián)(P=7.92×10-9)。該研究結果提示，在歐洲和亞洲人群之間結直腸的發(fā)病機制存在一定的種族差異。

1.3 結直腸癌易感位點在非洲黑人人群的重復驗證研究 結直腸癌的GWAS在非洲人群中尚未進行，但是He［21］等在一個多種人群中對11個GWAS發(fā)現(xiàn)的結直腸癌易感位點進行重復驗證研究，結果發(fā)現(xiàn)，在美國黑人中rs6983267(8q24)和rs961253(20p12)與結直腸癌/腺癌存在顯著關聯(lián)。

表1 結直腸癌GWAS篩選出的SNP標志Table 1 Loci associated with colorectal cancer risk from GWAS

總之，GWAS發(fā)現(xiàn)的與結直腸癌有關的易感位點效應都較弱，OR值大部分都在1.10～1.20之間。所有位點均位于非編碼內含子區(qū)域，一些缺乏編碼序列或是轉錄活性的區(qū)域稱為基因沙漠［26］。比如最早發(fā)現(xiàn)與結直腸癌有關的易感位點rs6983267［6-7］位于距離最近的基因330 kb之外的基因沙漠區(qū)。另外，在已報道的易感位點中有5個位點標記的連鎖不平衡區(qū)塊包含或鄰近轉化生長因子-β(TGF-β)超家族信號通路中的基因，它們是SMAD7［12，16］、GREM1［9］、骨形成蛋白 BMP2 和 BMP4 以及RHPN2［14，20］。眾所周知，TGF-β 超家族蛋白與細胞的增殖、分化和遷移有關，提示TGF-β超家族在結直腸癌中有一定的作用［27］，這也說明雖然這些易感位點對結直腸癌的效應較小，但是它們的功能效應可能很大。還有3個易感位點位于或鄰近某基因，分別為 rs7758229(SLC22A3)、rs16892766(EIF3H)和 rs9929218(CDH1)。SLC22A3是有機陽離子轉運家族的一員，該家族在轉運陽離子藥物、毒物和內源性代謝物中起關鍵的作用［15］，而許多毒物或內源性代謝物能引起腫瘤的形成;EIF3H調節(jié)細胞的生長和發(fā)育［10］，然而在 1q41、3q26.2、8q24、9p24、10p14、11q23、12q13.13 和 20q13.33 上的位點都位于沒有已知生物學關聯(lián)的基質間隔區(qū)，所在區(qū)域都沒有明顯的候選基因。因此，仍然需要大量的研究探尋這些關聯(lián)的生物學機制。

2 結直腸癌GWAS的優(yōu)勢與不足

2.1 結直腸癌GWAS的優(yōu)點 GWAS是一種具有高通量、高保真度、無假設的分析方法，對于結直腸癌這類復雜疾病的研究中，具有很大的優(yōu)勢。之前的研究已經發(fā)現(xiàn)一些已知基因的高外顯性，種系突變只能用于解釋小于5%的結直腸癌病例［28］，剩余的遺傳變異則歸功于大量常見的、遺傳效應很弱的易感位點。相較于候選基因法和連鎖分析，GWAS通過對全基因組進行掃描比較大規(guī)模病例和對照人群之間某個基因型頻率差異，不需要先有候選基因，再分析基因與遺傳標志的變異，可以發(fā)現(xiàn)大量的常見變異，以及一些對結直腸癌遺傳效應極小的遺傳變異，甚至能發(fā)現(xiàn)未知的基因。另外，大樣本量的采用、多階段的重復驗證以及強大的統(tǒng)計分析方法極大地提高了檢出結直腸癌相關易感位點的效能。

另外，相對于一般GWAS選擇少量的峰值位點進行后期驗證，雖然降低了假陽性率，但也掩蓋了許多其他易感位點，提高了假陰性率。目前幾例結直腸癌GWAS為了發(fā)現(xiàn)更多的易感位點，通過擴大驗證位點的數量，降低檢驗水平等手段，取得了不錯的成效［10-11］。

2.2 GWAS自身的局限性 同其他方法一樣，GWAS不可避免地會存在一些不足，由于GWAS自身的局限性，使得在結直腸癌遺傳易感性的研究中存在了一些問題。我們要正視GWAS存在的問題，采取合理的措施盡可能彌補這些不足，進一步優(yōu)化GWAS和后續(xù)的研究，發(fā)現(xiàn)更多的與結直腸癌致病機制相關的易感位點。

2.2.1 GWAS檢出的易感位點功能多不明確

盡管GWAS發(fā)現(xiàn)了許多與結直腸癌相關的易感位點，但是所有位點均位于非編碼區(qū)，有的甚至遠離基因編碼區(qū)，即使有的易感位點所在的連鎖不平衡區(qū)塊包含或鄰近某基因，但是這些基因對結直腸癌的具體功能也多不明確。因此需對這些區(qū)域進行重測序、精細作圖尋找其他關聯(lián)或致病位點，并對關聯(lián)或致病位點進行體內外的功能驗證，最終把GWAS的研究結果與生物學研究聯(lián)系起來。

2.2.2 GWAS對低頻 SNPs檢出效能不夠

GWAS發(fā)現(xiàn)的結直腸癌相關變異均是常見變異(MAF平均值在0.39左右)。低頻變異(MAF＜0.05)很難被檢出，針對這個問題，增加GWAS的樣本量是最直接的方法，但鑒于GWAS的巨大花費，現(xiàn)有的樣本量難以識別出這些低頻SNPs。Meta分析通過合并多個研究數據增加樣本量，提高統(tǒng)計效能，不僅有利于發(fā)現(xiàn)新的常見變異，也能發(fā)現(xiàn)一些遺傳效應強的罕見變異［29］。通過充分利用一些信息，如數量性狀位點的表達分析等，候選基因法漸漸被認為是一種可以發(fā)現(xiàn)低頻變異的方法［16］。特定區(qū)域的重測序和精細作圖以及全基因組測序研究也可能發(fā)現(xiàn)一些罕見變異［30］。

2.2.3 GWAS對遺傳變異的研究主要集中在SNPs 目前結直腸癌GWAS研究的主要對象為SNPs，對于其他的變異研究較少，如拷貝數變異(copy number variations，CNVs)，小片段的缺失，串聯(lián)重復序列和其他結構的變異等。有研究發(fā)現(xiàn)，位于3q26的CNV區(qū)域可能與APC基因突變陰性的家族性結直腸癌發(fā)病有關［31］，這也提示CNVs可能是另一結直腸癌的易感變異。一項基因表達變異研究發(fā)現(xiàn)，SNPs和CNVs分別與83%和18%的基因表達變異有關［32］，相較于 SNPs我們對 CNVs的了解還很不全面，有可能低估CNVs的作用。隨著千人基因組計劃的推進，有望使人類基因組CNVs的圖譜更加清晰;隨著檢測分析技術的不斷發(fā)展，有望為闡明CNVs在結直腸癌遺傳機制中的作用提供平臺［33］，在結直腸癌GWAS中加入CNVs的檢測，有利于進一步解釋結直腸的遺傳易感機制。

2.2.4 GWAS 忽略或淡化了基因-基因和基因-環(huán)境的交互作用 目前結直腸癌GWAS更多關注的仍是遺傳因素對結直腸癌的影響，許多研究者簡化了結直腸癌的發(fā)病機制的復雜性，把此主要歸結為多個易感位點或基因的影響，對基因-基因、基因-環(huán)境聯(lián)合作用研究的較少。將不同的暴露人群混合后尋找遺傳易感位點，由于暴露的混雜效應會削弱發(fā)現(xiàn)關聯(lián)的能力，降低研究效能，從而導致大量的遺傳變異被掩蓋［34］。在一個移民及時間趨勢的研究中顯示環(huán)境因素對結直腸癌的發(fā)病有很強的作用［35］。所以在研究遺傳與結直腸癌的關聯(lián)時，應關注遺傳-環(huán)境之間的交互作用。另外可以采用全基因組單倍體分析研究基因-基因作用與結直腸癌的關系。

2.3 結直腸癌GWAS的不足 在研究結直腸癌遺傳易感性的過程中，除了GWAS自身的局限性造成的問題外，針對結直腸癌這一特定病種還存在其他的不足之處。目前結直腸癌GWAS主要集中在歐美人群，只有一例在亞洲人群中進行，而且與結直腸癌相關的易感位點在其他種族的重復驗證研究也較少。由于不同種族間結直腸癌的發(fā)病率、遺傳變異的頻率、連鎖不平衡的模式存在很大的差別，因此與結直腸癌相關的易感位點可能也會不同。比如在亞洲人群中［15］發(fā)現(xiàn)SLC22A3基因上的rs7758229與遠端結腸癌的發(fā)病風險存在顯著關聯(lián)，而該位點在此前多個歐美人群中均未報道。另外GWAS發(fā)現(xiàn)的一些結直腸癌易感位點存在部位特異性:rs3802842(11q23.1)［11］、rs4939827(18q21.1)［11，18］和 rs6691170(1q41)［36］與直腸癌的發(fā)病風險有關，而與結腸癌的發(fā)病風險增加無關;在亞洲的 GWAS［15］中發(fā)現(xiàn)，SLC22A3基因上的rs7758229只與遠端結腸癌的發(fā)病風險存在顯著關聯(lián)。提示遺傳因素對直腸癌、遠端結腸癌、近端結腸癌的發(fā)病機制貢獻不同。因此在研究結直腸癌遺傳變異的過程中部位特異性的研究也是非常必要的，而目前的GWAS中相關的數據則很有限。針對這些問題，迫切需要更多亞洲和非洲人群的結直腸癌GWAS數據，以及針對腫瘤不同部位、類型的研究。

3 結直腸癌GWAS的應用與展望

3.1 結直腸癌GWAS的應用

3.1.1 結直腸癌GWAS與公共衛(wèi)生 單個位點的檢測對結直腸癌的預測貢獻很小，攜帶遺傳易感位點個體與未攜帶者相比患結直腸癌的風險也只是略有不同。但是通過GWAS對全基因組進行掃描，識別一連串與結直腸癌相關的易感位點，形成結直腸癌遺傳易感譜，通過檢測多個易感位點，根據多個位點的數據建立一個風險預測模型，對結直腸癌進行預測分析，從而將易感人群從一般人群中篩選出來，這對結直腸癌的防治有積極的作用［34］。但是必須指出的是遺傳因素只是發(fā)病機制中一個重要的部分，并不是引起疾病的唯一原因，所以用于疾病預測的觀點目前只是屬于研究階段，并沒有想象的簡單，要真正地上升到公共健康這一層面還需要很大的努力。

3.1.2 結直腸癌GWAS與臨床應用 結直腸癌患者中攜帶的易感位點不同，其腫瘤類型也可能不同，Lubbe等［36］在3146名結腸癌患者中對易感位點與腫瘤分型進行關聯(lián)分析，結果發(fā)現(xiàn)一些位點與特定的腫瘤類型顯著相關，臨床上可根據患者易感位點不同采用不同的治療方法。Xing［37］等對GWAS識別出的易感基因進行了疾病預后的關聯(lián)研究，得出10p14上的rs10795668與結直腸癌的復發(fā)風險率降低有關(HR=0.55，P=0.05)，并提示該位點可能是作為識別化療后復發(fā)的標志物;另外，15q31上的rs4779584則與結直腸癌的生存率有關，可用于疾病預后研究。

3.2 結直腸癌GWAS的展望 盡管GWAS發(fā)現(xiàn)的結直腸癌的易感位點和區(qū)域只是冰山一角，對于闡明結直腸癌的遺傳特性的作用似乎微乎其微，大部分發(fā)現(xiàn)的SNPs只能輕度地增加結直腸癌的風險［38］，但是結直腸癌GWAS的發(fā)現(xiàn)能夠促進基因組學中一些基礎研究(如功能學研究)的進行，進一步了解結直腸癌的易感機制，探討結直腸癌的發(fā)病機制。隨著技術的進步，GWAS的優(yōu)化，在未來可能會發(fā)現(xiàn)更多的新的基因、位點、通路，結合后續(xù)的功能研究，從而發(fā)現(xiàn)真正的結直腸癌的致病基因，把研究結果與實際應用相結合，進而降低結直腸癌的人群患病率和死亡率。

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