程 蕾

心力衰竭（心衰）是多種心血管疾患的終末階段，其發(fā)病率和死亡率高，預(yù)后差，嚴(yán)重威脅人類健康和生命。心衰時(shí)常伴骨骼肌病變，運(yùn)動(dòng)耐力下降，易出現(xiàn)疲勞和肌無(wú)力。因此，心衰患者心功能降低和運(yùn)動(dòng)能力下降是影響其生活質(zhì)量的主要原因。臨床上常用心功能分級(jí)、左室射血分?jǐn)?shù)、腦鈉肽等評(píng)估、預(yù)測(cè)心衰的程度和預(yù)后。新近的研究表明，心衰患者常伴有紅細(xì)胞分布寬度（Red Blood Cell Distribution Width，RDW）水平升高，且RDW水平升高是心衰患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素和強(qiáng)預(yù)測(cè)因子［1，7，14］。運(yùn)動(dòng)康復(fù)作為防治慢性病的非藥物療法，節(jié)省開(kāi)銷、簡(jiǎn)便易行、副作用小且效果持續(xù)。研究指出，運(yùn)動(dòng)能力亦是心衰患者預(yù)后的重要參考變量。本研究擬觀察慢性心衰患者12周有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)前后RDW、心功能及運(yùn)動(dòng)能力的變化并探討RDW與心功能和運(yùn)動(dòng)能力的關(guān)系，以期為監(jiān)控運(yùn)動(dòng)康復(fù)療法的效果提供簡(jiǎn)單實(shí)用的評(píng)價(jià)指標(biāo)。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

招募重慶市某社區(qū)慢性心衰患者，通過(guò)門診與住院病歷、問(wèn)卷調(diào)查等了解受試者的病史、服藥史和吸煙史。納入標(biāo)準(zhǔn)為：由心肌損害、心臟過(guò)負(fù)荷以及心瓣膜病造成的慢性心衰患者，處于穩(wěn)定期（經(jīng)治療后病情穩(wěn)定至少1個(gè)月以上）；心臟超聲檢查左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜50%；美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）心功能分級(jí)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)；意愿性強(qiáng)，依從性好，可堅(jiān)持參加運(yùn)動(dòng)者。排除標(biāo)準(zhǔn)為：由于骨關(guān)節(jié)疾病等造成運(yùn)動(dòng)受限者；近3個(gè)月出現(xiàn)急性冠脈綜合征者；運(yùn)動(dòng)誘發(fā)心絞痛與心律失常者；嚴(yán)重高血壓（III級(jí)以上）患者；急慢性炎癥患者；腫瘤患者；腎功能不全患者；長(zhǎng)期吸煙（≥1支／d，平均每周≥5d）和酗酒者。符合標(biāo)準(zhǔn)的患者共78人，按1：2隨機(jī)分為兩組，即對(duì)照組（n＝26）和運(yùn)動(dòng)組（n＝52），對(duì)照組常規(guī)服用抗心衰藥物并保持日常生活習(xí)慣，運(yùn)動(dòng)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上進(jìn)行為期12周的有氧運(yùn)動(dòng)。

1.2 運(yùn)動(dòng)能力測(cè)試——癥狀限制性運(yùn)動(dòng)負(fù)荷實(shí)驗(yàn)

用功率自行車進(jìn)行癥狀限制性運(yùn)動(dòng)負(fù)荷實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)在清晨（8：30—10：00）進(jìn)行，所有受試者在實(shí)驗(yàn)前24h內(nèi)清淡飲食，避免劇烈運(yùn)動(dòng)。實(shí)驗(yàn)前，所有受試者簽訂知情同意書(shū)并填寫(xiě)PAR－Q問(wèn)卷（physical activity readiness questionnaire），問(wèn)卷中7個(gè)問(wèn)題均回答“否”者可參加本實(shí)驗(yàn)。整個(gè)過(guò)程在心電監(jiān)護(hù)和兩名專業(yè)醫(yī)師（一名急診醫(yī)生、一名內(nèi)科醫(yī)生）陪同下進(jìn)行。先休息10min，測(cè)定安靜坐位時(shí)的血壓和心率（Polar FS1，芬蘭），進(jìn)行10min準(zhǔn)備活動(dòng)（拉伸與慢跑）并適應(yīng)性蹬車1min（無(wú)負(fù)荷）后進(jìn)行正式實(shí)驗(yàn)。測(cè)試方法［19］：起始負(fù)荷為25W，每3min遞增25W，保持60r／min的轉(zhuǎn)速，直至力竭。用運(yùn)動(dòng)心肺測(cè)試系統(tǒng)（Cortex MetaLyzerⅡ，德國(guó)）測(cè)定攝氧量（）、CO2呼出量（VCO2）、呼吸交換律（RER）等，用遙測(cè)心率表（Polar FS1，芬蘭）記錄心率，運(yùn)動(dòng)中囑受試者讀出主觀體力感覺(jué)（rating of perceived exertion，RPE）值。若受試者在心率、血壓、心電圖、呼吸、主觀感覺(jué)、客觀表現(xiàn)等任一方面出現(xiàn)異?；蛘呤茉囌咧鲃?dòng)要求停止實(shí)驗(yàn)時(shí)，即終止實(shí)驗(yàn)。峰值持續(xù)超過(guò)30s即可認(rèn)為達(dá)到max，同時(shí)，記錄最大功率與力竭時(shí)間。

1.3 有氧運(yùn)動(dòng)處方的制定［19］

運(yùn)動(dòng)總時(shí)間為12周，每周運(yùn)動(dòng)3次。每次的運(yùn)動(dòng)程序依次為熱身、跑步和整理運(yùn)動(dòng)。熱身：大肌肉群的拉伸練習(xí)和慢跑，約5～10min。跑步：前6周強(qiáng)度為50%～60%max，時(shí)間為30min；后6周強(qiáng)度增加至60%～70%max，時(shí)間為40min；每次運(yùn)動(dòng)分2組完成，組間間歇5min。整個(gè)運(yùn)動(dòng)過(guò)程中對(duì)心率進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控（Polar FS1，芬蘭），以控制在靶心率范圍內(nèi)。整理運(yùn)動(dòng)：進(jìn)行主要肌肉群的拉伸練習(xí)，每個(gè)動(dòng)作重復(fù)15～20次，1～2組，約3～5min。康復(fù)運(yùn)動(dòng)前，醫(yī)務(wù)人員對(duì)于運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、運(yùn)動(dòng)方式、運(yùn)動(dòng)時(shí)間等安排進(jìn)行講解，保證患者運(yùn)動(dòng)適當(dāng)。同時(shí)，在康復(fù)運(yùn)動(dòng)過(guò)程中，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)全程監(jiān)測(cè)，避免發(fā)生意外。服用藥物與運(yùn)動(dòng)時(shí)間錯(cuò)開(kāi)，運(yùn)動(dòng)時(shí)出汗較多，注意及時(shí)補(bǔ)充水分。運(yùn)動(dòng)過(guò)程中患者出現(xiàn)不適如心悸、胸悶、呼吸困難應(yīng)立即停止運(yùn)動(dòng)。

1.4 心功能測(cè)定

LVEF采用HITACH EUB／525彩色多普勒超聲診斷儀測(cè)定，探頭頻率2.5MHz。心功能分級(jí)采用NYHA標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定。安靜心率（Polar FS1，芬蘭）和血壓（水銀血壓計(jì)）在癥狀限制性運(yùn)動(dòng)負(fù)荷實(shí)驗(yàn)中測(cè)定。

1.5 紅細(xì)胞參數(shù)測(cè)定

清晨空腹?fàn)顟B(tài)下，肘靜脈取血2mL，應(yīng)用ABX 2100型血細(xì)胞分析儀及配套試劑測(cè)定紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）濃 度、RDW 和 紅 細(xì) 胞 壓 積 （hematocrit，HCT）。每個(gè)指標(biāo)均測(cè)3次，取平均值。RDW的正常值范圍為11.5%～14.5%［3］。所有指標(biāo)批內(nèi)與批間變異系數(shù)均＜5%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 樣本量與患者基線特征

由于各種原因（心衰加重、感染、拒絕采血、未完成遞增負(fù)荷試驗(yàn)以及不能堅(jiān)持實(shí)驗(yàn)等）退出本實(shí)驗(yàn)者共19人（運(yùn)動(dòng)組17人，對(duì)照組2人），因此，最終進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析的樣本量n＝59（運(yùn)動(dòng)組：n＝35，對(duì)照組：n＝24）。兩組患者性別、年齡、身高、體重、BMI、病程、基礎(chǔ)病因、心功能、使用藥物、紅細(xì)胞參數(shù)和運(yùn)動(dòng)能力參數(shù)等各項(xiàng)基線特征差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均為P＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 本研究?jī)山M患者基線特征一覽表Table 1 Baseline Characteristics of Patients in Two Groups

2.2 RDW與心功能和運(yùn)動(dòng)能力的關(guān)系

通過(guò)校正性別、年齡、病程、基礎(chǔ)病因、藥物使用等變量后，對(duì)RDW與心功能和運(yùn)動(dòng)能力各參數(shù)進(jìn)行偏相關(guān)分析（表2），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，RDW與心功能參數(shù)中，NYHA分級(jí)和LVEF均呈負(fù)相關(guān)（均為P＜0.01）；RDW與運(yùn)動(dòng)能力參數(shù)中，max、最大功率和力竭時(shí)間均呈負(fù)相關(guān)（分別為P＜0.01，P＜0.01和P＜0.05）。

表2 本研究RDW與心功能和運(yùn)動(dòng)能力的偏相關(guān)分析一覽表Table 2 Partial Correlation Analysis of RDW and Cardiac Function，Exercise Capacity

2.3 有氧運(yùn)動(dòng)前后RDW、心功能和運(yùn)動(dòng)能力的變化

與運(yùn)動(dòng)前比較，12周有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，運(yùn)動(dòng)組LVEF（P＜0.01）、max（P＜0.01）、最大功率（P＜0.01）和力竭時(shí)間（P＜0.01）顯著性增加，NYHA分級(jí)（P＜0.01）、安靜心率（P＜0.05）、RDW（P＜0.05）顯著性下降；對(duì)照組各指標(biāo)均無(wú)顯著性變化（均為P＞0.05；表3）。

3 討論

本研究對(duì)心衰患者RDW與心功能和運(yùn)動(dòng)能力的關(guān)系進(jìn)行探討并發(fā)現(xiàn)，RDW與心功能和運(yùn)動(dòng)能力均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，這種相關(guān)在校正了其他變量后仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)過(guò)12周有氧運(yùn)動(dòng)后，運(yùn)動(dòng)組RDW下降，同時(shí)，心功能和運(yùn)動(dòng)能力提高，而對(duì)照組則無(wú)顯著性變化。

3.1 慢性心衰患者RDW與心功能的關(guān)系

RDW是反映外周血紅細(xì)胞體積異質(zhì)性的參數(shù)，RDW值增大，可反映外周血中紅細(xì)胞體積大小不均。目前，臨床上主要用于貧血類型的分析和某些白血病的輔助鑒別診斷［9］。而最近的研究表明，RDW升高對(duì)各種疾患的死亡率有很高的預(yù)測(cè)價(jià)值［24］，尤其與心衰患者的預(yù)后高度相關(guān)［1，7，14］。 本 研 究 發(fā) 現(xiàn) ，RDW 與 心 功 能 參 數(shù) 中 ，NYHA 分級(jí)和LVEF均呈負(fù)相關(guān)（分別為r＝－0.325，P＜0.01；r＝－0.376，P＜0.01），與陳繼升等［2］的研究結(jié)果一致。大樣本流行病學(xué)調(diào)查研究指出［13］，RDW與慢性心衰患者全因死亡率（all－cause mortality）高度相關(guān)（RDW 每增加1個(gè)百分點(diǎn)的危險(xiǎn)比為1.14；95%可信區(qū)間：1.05～1.24），更為重要的是，與公認(rèn)的心衰預(yù)后指標(biāo)如LVEF、NYHA分級(jí)等比較，RDW的預(yù)測(cè)作用更為顯著。因此，RDW是心衰程度與預(yù)后的重要標(biāo)志物。

表3 本研究有氧運(yùn)動(dòng)前后RDW、心功能和運(yùn)動(dòng)能力變化一覽表Table 3 RDW，Cadiac Function and Exercise Capacitybefore and after Test

3.2 慢性心衰患者RDW與運(yùn)動(dòng)能力的關(guān)系

慢性心衰患者的典型癥狀是對(duì)運(yùn)動(dòng)不耐受，容易疲勞。產(chǎn)生疲勞的原因不僅是心輸出量減少，組織血供減少，還包括骨骼肌本身的改變（肌纖維萎縮、肌纖維由慢肌向快肌轉(zhuǎn)換、氧化酶的減少、線粒體數(shù)量和功能的下降等［6］）。max是表征機(jī)體有氧運(yùn)動(dòng)能力的金標(biāo)準(zhǔn)，這一指標(biāo)整合了氧運(yùn)輸系統(tǒng)的功能（肺臟通換氣機(jī)能、心臟泵血機(jī)能和紅細(xì)胞攜氧能力）和外周骨骼肌利用氧的能力。通過(guò)運(yùn)動(dòng)測(cè)試發(fā)現(xiàn)，心衰患者max下降并與心衰預(yù)后相關(guān)［15］，而且，心衰患者運(yùn)動(dòng)能力下降與其預(yù)后的相關(guān)性比心功能和血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)更高［21］。

既然RDW與心衰程度高度相關(guān)，而骨骼肌病變?cè)斐蛇\(yùn)動(dòng)能力下降又是心衰患者心功能分級(jí)和預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，我們推測(cè)，RDW與心衰患者的運(yùn)動(dòng)能力可能存在關(guān)聯(lián)。本研究利用相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，RDW與max、最大功率和力竭時(shí)間，顯著負(fù)相關(guān)，這種關(guān)聯(lián)在校正了性別、年齡、病程、基礎(chǔ)病因、藥物使用、心功能等相關(guān)變量后仍具有顯著性差異（分別為r＝－0.427，P＜0.01；r＝－0.326，P＜0.01；r＝－0.278，P＜0.05），提示RDW升高可能是慢性心衰患者運(yùn)動(dòng)能力下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3.3 慢性心衰患者RDW與運(yùn)動(dòng)能力關(guān)聯(lián)的可能機(jī)制

慢性心衰患者RDW升高的機(jī)制可能與營(yíng)養(yǎng)缺乏（缺鐵性貧血、維生素B12和葉酸缺乏造成的巨幼紅細(xì)胞性貧血）、腎功能不全（EPO下降造成紅細(xì)胞生成減少）、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激（抑制骨髓造血功能和EPO生成）以及骨髓功能障礙等因素有關(guān)［10］。上述因素導(dǎo)致紅細(xì)胞生成減少、破壞增加或紅細(xì)胞無(wú)效生成（或稱原位溶血，指骨髓內(nèi)的幼紅細(xì)胞在釋入血前已在骨髓內(nèi)破壞），紅細(xì)胞體積異質(zhì)性增加，RDW隨之升高。目前有研究認(rèn)為，RDW反映了疾病的嚴(yán)重程度，但未證實(shí)RDW直接參與了心衰的生理病理過(guò)程。RDW與運(yùn)動(dòng)能力的關(guān)系可能是一種間接關(guān)聯(lián)，其一，RDW和運(yùn)動(dòng)能力均與心衰程度呈負(fù)相關(guān)（表2），從而導(dǎo)致兩者相關(guān)聯(lián)；其二，上述提及造成紅細(xì)胞破壞或生成減少的因素造成紅細(xì)胞體積變異性增加［10］，心衰患者處于炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激狀態(tài)亦可造成紅細(xì)胞變形性增加以清除自由基［22］，但紅細(xì)胞形態(tài)上的變異導(dǎo)致機(jī)體氧轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的機(jī)能下降，在升高RDW同時(shí)也降低了患者的運(yùn)動(dòng)能力。因此，RDW與運(yùn)動(dòng)能力的關(guān)系可能間接反映了心衰的嚴(yán)重程度，RDW升高并不是心衰患者運(yùn)動(dòng)能力下降的原因，也不是心衰發(fā)生的病因。

3.4 有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)慢性心衰患者RDW、心功能和運(yùn)動(dòng)能力的影響

隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)［17］與 Meta－分析［12］均顯示，長(zhǎng)期規(guī)律有氧運(yùn)動(dòng)可延緩心衰患者心功能的下降，提高運(yùn)動(dòng)耐力，減輕疲勞與呼吸困難等癥狀，這在一定程度上改善了心衰患者的生活質(zhì)量和運(yùn)動(dòng)能力并降低住院率與死亡率。本研究驗(yàn)證了前人的結(jié)論，即運(yùn)動(dòng)組經(jīng)過(guò)12周有氧運(yùn)動(dòng)后，心功能（NYHA分級(jí)、LVEF和安靜心率）和運(yùn)動(dòng)能力（max、最大功率和力竭時(shí)間）均得到改善，而對(duì)照組則無(wú)顯著性變化。運(yùn)動(dòng)對(duì)心衰患者RDW的研究未見(jiàn)報(bào)道，本研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)后運(yùn)動(dòng)組RDW降低，而對(duì)照組則無(wú)顯著性變化。兩組實(shí)驗(yàn)前Hb處于正常范圍，實(shí)驗(yàn)后亦無(wú)明顯改善，研究認(rèn)為，心力衰竭患者早期伴有紅細(xì)胞破壞或無(wú)效造血時(shí)，雖然此時(shí)Hb仍正常，但RDW可能已經(jīng)發(fā)生變化［8］，提示RDW的改變以及對(duì)運(yùn)動(dòng)干預(yù)的反應(yīng)可能較Hb水平更為敏感。

運(yùn)動(dòng)降低慢性心衰患者RDW的具體機(jī)制不明，可能的機(jī)制包括，第一，規(guī)律運(yùn)動(dòng)可降低心衰患者機(jī)體炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激水平［23］，從而減輕對(duì)骨髓造血功能的抑制作用，提高紅細(xì)胞生成的效率，可能是運(yùn)動(dòng)降低RDW并提高運(yùn)動(dòng)能力主要機(jī)制；第二，運(yùn)動(dòng)可上調(diào)心血管、骨骼肌組織和紅細(xì)胞膜［4，5］一氧化氮合酶（NOS）的表達(dá)量／活性，NOS催化產(chǎn)生的一氧化氮（NO）具有舒張血管［28］，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂［28］，增加組織攝氧量［28］，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)［25］，提高心?。?6］和骨 骼肌［20］收縮力等作用。補(bǔ) 充 NO前體——L－精氨酸可明顯延長(zhǎng)大鼠遞增負(fù)荷運(yùn)動(dòng)的力竭時(shí)間，推遲疲勞發(fā)生［26］。NO另一個(gè)重要作用是通過(guò)與紅細(xì)胞血紅蛋白反應(yīng)形成有生物活性的S－亞硝基血紅蛋白，繼而修飾紅細(xì)胞骨架蛋白，提高紅細(xì)胞變形能力［5］?？梢?jiàn)，NO是紅細(xì)胞變形性的重要“調(diào)節(jié)器”。因此，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的NO參與了對(duì)紅細(xì)胞變形性的調(diào)節(jié)；第三，臨床研究證實(shí)，交感神經(jīng)過(guò)度興奮是心衰形成與加重的重要神經(jīng)體液調(diào)節(jié)機(jī)制，交感神經(jīng)激活與心衰患者心功能減退程度、預(yù)后密切相關(guān)［18］。研究發(fā)現(xiàn)，兒茶酚胺可顯著降低紅細(xì)胞變形性［27］，是心衰患者RDW降低的重要原因。運(yùn)動(dòng)可通過(guò)降低交感神經(jīng)活性從而改善心衰患者的心功能［11］，因此，對(duì)交感神經(jīng)的抑制作用可能也是運(yùn)動(dòng)下調(diào)心衰患者RDW的機(jī)制之一。

總之，有規(guī)律的有氧運(yùn)動(dòng)可降低RDW，提高運(yùn)動(dòng)能力，改善心功能和生活質(zhì)量，加之RDW測(cè)試具有簡(jiǎn)便易行（可通過(guò)指血／靜脈血由血液分析儀迅速獲得），費(fèi)用低廉，可廣泛開(kāi)展等優(yōu)點(diǎn)，因此，可用RDW的變化來(lái)反映心衰的程度及預(yù)后并對(duì)體育鍛煉的治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，將有利于更好地指導(dǎo)心衰人群進(jìn)行運(yùn)動(dòng)康復(fù)。

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