祁 曉，游建明，王芝平，張志高

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)2005 級七年制碩士研究生班，湖南 長沙410007；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，湖南 長沙410007）

腦血管疾病 （cerebrovascular disease，CVD）是中老年人的常見多發(fā)病，是三大致死病因之一。腦梗死作為一種常見的腦血管疾病，嚴(yán)重威脅著人類的生存和健康，也給國家和眾多家庭帶來了沉重的經(jīng)濟負擔(dān)[1]。大量研究表明益氣活血法是腦梗死的基本治法，補陽還五湯為治療腦梗死的代表方，我們本著益氣活血化瘀的原則，將補陽還五湯化裁、重新配伍為益氣活血方，進行臨床對比研究，觀察其對腦梗死急性期患者的臨床療效及對VEGF、FIK-1 及血管新生的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本實驗所觀察的60 例病例，均來自湖南中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2011年4月至2011年12月住院病人，采取隨機單盲陽性藥物對照的試驗方法，按隨機數(shù)字表法將60 例入選病例分為治療組和對照組。治療組納入30 例，脫落2例，觀察分析28 例；對照組納入30 例，脫落1 例，觀察分析29 例。治療組28 例，其中男性13 例，女性15 例；年齡45～74 歲，平均年齡(62.82±6.95)歲。對照組29 例，男性12 例，女性17 例；年齡49～74 歲，平均年齡(62.45±7.42)歲。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。兩組患者危險因素，治療組高血壓病11 例，糖尿病8 例，高血脂9 例，長期飲酒史5 例，長期吸煙史6 例，腦卒中家族史5 例；對照組高血壓病13 例，糖尿病10 例，高血脂8 例，長期飲酒史4 例，長期吸煙史7 例，腦卒中家族史6 例。兩組危險因素比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 中醫(yī)病、證診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)[2]按照1996年國家中醫(yī)藥管理局腦病急癥協(xié)作組制定的 《中風(fēng)病診斷與療效評定標(biāo)準(zhǔn)》。

1.2.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]參照1995年中華醫(yī)學(xué)會第四次全國腦血管學(xué)術(shù)會議修訂的《各類腦血管病診斷要點》 確定的動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 初次中風(fēng)發(fā)病且發(fā)病時間14 d以內(nèi)（腦梗死急性期間）；符合腦梗死的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合腦梗死的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)（病名、分期-急性期、證候-氣虛血瘀證）；無意識障礙，神經(jīng)功能缺損積分在16～30 分之間的病情程度中等的患者；有高血壓病并有血脂異常者（住院前已確診或住院后確認，并且病人入院前2 周沒有服用調(diào)血脂及降血壓的藥物，排除家族性遺傳性血脂異常及藥物引起的血脂異常，排除繼發(fā)性高血壓及腦血管病變本身引起的血壓升高）；同意參加本臨床試驗，接受隨訪并簽署書面知情同意書的患者；年齡45～75 歲，性別不限。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 不符合本試驗病例診斷標(biāo)準(zhǔn) （短暫性腦缺血發(fā)作；中風(fēng)病中臟腑或伴有意識障礙；腰穿或影像學(xué)檢查疑為出血性梗死）；合并有重要臟器衰竭、血液系統(tǒng)疾病、腦出血的患者或影響其生存的其他疾病，如腫瘤、精神病患者，造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等原發(fā)性疾病者，檢查證實由腦腫瘤、腦外傷、腦寄生蟲病、代謝障礙、風(fēng)濕性心臟病、冠心病及其他心臟病合并房顫引起腦栓塞者；經(jīng)期、哺乳期或妊娠期婦女；過敏體質(zhì)或?qū)Ρ舅幉荒褪苷?；精神智能障礙者。

1.2.5 病例剔除、脫落及中止試驗標(biāo)準(zhǔn) 剔除標(biāo)準(zhǔn)：納入后發(fā)現(xiàn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而被誤納入者，或未按試驗方案規(guī)定用藥的病例，或資料不全的病例。脫落標(biāo)準(zhǔn)：受試者依從性差，未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者；納入病例發(fā)生嚴(yán)重不良事件、出現(xiàn)并發(fā)癥和特殊病理變化，不宜繼續(xù)接受試驗者；受試過程中自行退出者；非規(guī)定范圍內(nèi)聯(lián)合用藥，特別是合用對試驗藥物影響較大的藥物，影響有效性和安全性；因其他各種原因療程未結(jié)束退出試驗、失訪或死亡的病例。終止試驗標(biāo)準(zhǔn)：服藥過程中，出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者；出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥或病情迅速惡化必須采取其他措施者；藥品監(jiān)督管理部門因某種原因勒令終止試驗者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 按照《中國腦血管病防治指南》進行西醫(yī)常規(guī)治療，阿司匹林腸溶片抗血小板，胞二磷膽堿神經(jīng)保護，如有腦水腫、顱內(nèi)高壓，用甘露醇抗腦水腫、降顱內(nèi)壓等。

1.3.2 治療組 在對照組西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加服益氣活血方（黃芪30 g，當(dāng)歸15 g，干地龍10 g，石菖蒲10 g。由湖南中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中 藥 房 提 供 并 制 備 飲 劑，100 mL/包），1 包/次，2次/d。

同時兩組均予以降糖、控制血壓、調(diào)脂等對癥處理，合并感染者加用抗生素等，觀察期間停服其他改善血液循環(huán)的中藥及中成藥等影響療效判斷的藥物。試驗期間所有的合并用藥（包括基礎(chǔ)治療藥物）均詳細記錄，包括藥物名稱、每日總劑量、使用原因、開始日期、中止日期等。治療1 個療程（2 周）后觀察。

1.4 觀察指標(biāo)及方法

1.4.1 神經(jīng)功能缺損積分[4]參照1995年全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議通過的腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)。

1.4.2 生活質(zhì)量積分（Barthel 指數(shù)）[4]參照《神經(jīng)疾病分級評分量表》中生活質(zhì)量積分標(biāo)準(zhǔn)。

1.4.3 中醫(yī)證候積分[2]主癥（半身不遂、口舌歪斜、言語謇澀或不語、感覺減退或消失)各分3 等級，每級分別記為2、4、6 分；次證（面色白光白、氣短乏力、自汗、舌質(zhì)暗淡、舌苔白膩或有齒痕）各分3 等級，每級分別計1、2、3 分。

1.4.4 VEGF 及FIK-1 檢測 收集血清，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫法(ELISA)測定血清血管生長因子及受體水平，試劑盒購自長沙麗欣生物技術(shù)有限公司。

1.4.5 觀察治療過程中各安全性指標(biāo)及出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.5 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

(1)臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn)（參照全國第4 屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)》）[2]?；局斡荷窠?jīng)功能缺損評分減少91%～100%，病殘程度為0 級；顯著進步：神經(jīng)功能缺損評分減少46%～90%，病殘程度1～3 級；進步：神經(jīng)功能缺損評分減少18%～45%；無變化：神經(jīng)功能缺損評分減少18%以下；惡化：神經(jīng)功能缺損評分增加18%及以上。(2) 中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn)[2]臨床治愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%；顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%；無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少＜30%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS 16.0 軟件處理所有數(shù)據(jù)：統(tǒng)計檢驗采用雙側(cè)檢驗，Ρ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義；計量資料采用“±s”表示，根據(jù)是否滿足正態(tài)性分布，組內(nèi)治療前后比較采用配對t 檢驗或配對秩和檢驗，兩組間比較用成組t 檢驗或Wilcoxon 秩和檢驗；計數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗；等級資料采用Ridit 檢驗或Wilcoxon 秩和檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后神經(jīng)功能缺損積分的變化

兩組患者治療前的神經(jīng)功能缺損積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Ρ＞0.05），具有可比性。兩組治療后神經(jīng)功能缺損積分均有明顯改善（Ρ＜0.01）。兩組差值比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Ρ＜0.01），治療組優(yōu)于對照組。見表1。

2.2 兩組臨床療效比較

治療后治療組顯效率為64.29%，總有效率為92.86%；對照組顯效率為41.38%，總有效率為82.76%，兩組療效比較，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（Ρ＜0.01），治療組明顯優(yōu)于對照組。見表2。

表1 兩組治療前后神經(jīng)功能缺損積分比較 （分，±s）

表1 兩組治療前后神經(jīng)功能缺損積分比較 （分，±s）

注：與治療前比較**Ρ＜0.01；與對照組比較△Ρ＜0.05，△△Ρ＜0.01。

組 別治療組對照組n 28 29治療前23.00±4.15 22.90±4.50治療后7.96±6.67**△11.93±6.75**差值15.04±5.26△△10.97±5.27

表2 治療組與對照組臨床療效比較 （例）

2.3 兩組治療前后生活質(zhì)量積分 （Barthel 指數(shù)）比較

治療前兩組生活質(zhì)量積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Ρ＞0.05），具有可比性。兩組治療前后組內(nèi)比較，差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（Ρ＜0.01），提示兩組治療后生活質(zhì)量均明顯提高。兩組差值比較，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（Ρ＜0.01），說明益氣活血方提高腦梗死患者生活質(zhì)量優(yōu)于對照組。見表3。

表3 兩組治療前后生活質(zhì)量積分比較 （分，±s）

表3 兩組治療前后生活質(zhì)量積分比較 （分，±s）

注：與對照組比較△Ρ＜0.05，△△Ρ＜0.01；與治療前比較**Ρ＜0.01。

組 別治療組對照組n 28 29治療前13.21±7.10 13.79±7.03治療后83.39±14.34**△74.31±16.46**差值70.17±1.17△△60.52±1.29

2.4 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較

治療前兩組中醫(yī)證候積分比較，Ρ＞0.05，具有可比性。治療后兩組中醫(yī)證候均有明顯好轉(zhuǎn)（Ρ＜0.01）。兩組差值比較，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（Ρ＜0.01），提示加服益氣活血方可以更好地改善氣虛血瘀型腦梗死患者中醫(yī)證候。見表4。

表4 治療組與對照組中醫(yī)證侯總積分比較 （分，±s）

表4 治療組與對照組中醫(yī)證侯總積分比較 （分，±s）

注：與對照組比較△Ρ＜0.05，△△Ρ＜0.01；與治療前比較**Ρ＜0.01。

組 別治療組對照組n 差值16.75±4.11△△13.07±4.67 28 29治療前23.57±5.04 22.97±5.45治療后6.82±5.17**△9.90±6.01**

2.5 中醫(yī)證候療效比較

對照組顯效率為41.38%，總有效率為82.76%；治療組顯效率為64.29%，總有效率為92.86%。兩組中醫(yī)證候療效比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Ρ＜0.05），提示益氣活血方可以提高氣虛血瘀型腦梗死患者的中醫(yī)證候療效。見表5。

2.6 兩組治療前后血清VEGF、FLK-1 含量比較

治療前兩組患者血清VEGF 含量、FLK-1 含量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Ρ＞0.05），具有可比性。組內(nèi)治療前后比較，治療組差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （Ρ＜0.01），對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Ρ＞0.05）；兩組治療后比較，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（Ρ＜0.01）。提示治療組治療后患者血清VEGF 含量、FLK-1 含量明顯提高，而對照組治療前后無明顯變化。說明益氣活血方可以明顯提高腦梗死急性期患者血清VEGF、FLK-1 含量。見表6～7。

表5 兩組中醫(yī)證候療效比較 （例）

表6 兩組治療前后血清VEGF 含量比較（ng/mL，±s）

表6 兩組治療前后血清VEGF 含量比較（ng/mL，±s）

注：與對照組比較△△Ρ＜0.01；與治療前比較**Ρ＜0.01。下同。

組 別治療組對照組n 28 29治療前283.75±23.05 284.50±25.95治療后346.56±37.47△△**287.83±28.35差值62.82±2.69 3.34±1.49

表7 兩組治療前后血清FLK-1 含量比較（ng/mL，±s）

表7 兩組治療前后血清FLK-1 含量比較（ng/mL，±s）

組 別治療組對照組n 28 29治療前265.33±26.90 264.01±29.09治療后319.21±32.60△△**266.78±31.06差值53.89±2.92 2.77±1.51

2.7 安全性觀察

治療過程中，治療組及對照組患者主觀未出現(xiàn)明顯特殊不適癥狀。治療前后患者心率、呼吸、脈搏、血壓、三大常規(guī)、凝血功能及肝、腎功能檢查等均未出現(xiàn)明顯異常，頭顱CT 均未見異常出血，表明該藥在臨床應(yīng)用中較安全。

3 討論

3.1 促血管新生治療腦梗死

恢復(fù)半暗帶血供是治療腦梗死的關(guān)鍵。雖然缺血可刺激局部缺血壞死組織降解物和血管源性物質(zhì)的分泌(如bFGF、VEGF、HGF 等)，特別是引起反應(yīng)性的VEGF/VEGFR-2（FLK-1）表達，啟動缺血腦組織周圍的血管再生反應(yīng)[5]；但機體的這種反應(yīng)尚不足以修復(fù)缺損的神經(jīng)功能。治療性血管新生(TAG)可以直接彌補這種不足，即通過人為的誘導(dǎo)來促進缺血周邊組織新血管生成或側(cè)支循環(huán)建立，使已阻塞或狹窄的血管周圍形成內(nèi)生的旁路循環(huán)，實現(xiàn)缺血組織的自我搭橋，減輕缺血組織的損傷壞死，從而加快功能恢復(fù)的一系列治療策略。

血管新生是一個極其復(fù)雜的過程，受多種因素調(diào)控。VEGF 是目前公認的血管新生中最關(guān)鍵的因子，在血管生成的各個階段均發(fā)揮著重要作用；VEGF 促血管新生的作用主要是通過結(jié)合和激活VEGFR-2 來實現(xiàn)的，VEGF/VEGFR-2（FLK-1）是調(diào)控血管新生的關(guān)鍵性因子[6]。實現(xiàn)對VEGF 的有效調(diào)控可能是腦缺血后建立側(cè)支循環(huán)的新策略，也是目前國內(nèi)外研究的熱點[7]。目前以動物實驗中基因、細胞和蛋白注射等治療血管新生研究為熱點，但腦梗死后血管新生的病理生理極復(fù)雜，涉及很多的時間、空間和物質(zhì)濃度等不同的限量，并且與缺血發(fā)生后的用藥有關(guān)，同時治療血管新生的安全性更需深層次的研究。中醫(yī)藥在血管新生方面也具有一定的療效，在其治療綜合性、安全性優(yōu)勢下，中醫(yī)藥促進血管新生治療缺血性腦卒有著更廣闊的前景，益氣活血化瘀中藥對缺血后血管新生影響的研究也漸成熱點。

3.2 益氣活血法促血管新生的中醫(yī)學(xué)認識

血管新生屬于中醫(yī)學(xué)“生脈”的范疇。益氣活血法能夠“行氣通脈”、“活血化瘀”，是腦梗死的主要治法。益氣活血生脈即有“祛瘀生新”的含義。中醫(yī)學(xué)認為，氣帥血行，氣虛則血瘀，氣血同源，氣虛亦可導(dǎo)致血虛，血虛、血瘀雙重的變化致血脈瘀阻、空虛，便發(fā)為缺血性腦卒中。腦為髓海，乃元神之府，是生命之樞機，司精神意識、感覺運動?！督饏T要略·血痹虛勞病脈證并治第六》中：“干血不去，則足以留新血而滲灌不周?！蹦X絡(luò)瘀塞引起經(jīng)氣阻絕不通，腦神失其濡養(yǎng)，無以司感覺運動，故肢體癱瘓無力、痿廢不用等。氣虛血瘀型腦梗死的關(guān)鍵環(huán)節(jié)為氣虛無力，腦絡(luò)瘀塞，腦絡(luò)不榮、失用。益氣針對氣虛血瘀型腦梗死的本源，氣旺不但可以推動血液運行，防止血瘀，氣血同源，還可以生化血液，達到生新的目的；瘀血阻滯，氣血運行不暢，新血不能化生，活血可使瘀血去，瘀血祛除后，氣血恢復(fù)通暢，化生的精氣充足，新血得生，新生的血氣能濡養(yǎng)滋生腦絡(luò)，并使機體脈絡(luò)也得以復(fù)用，即所謂的推陳出新，祛除無益的“腐”，新物得以化生，生新脈反過來又可促進瘀血祛除。

3.3 研究結(jié)果

補陽還五湯出自清代著名醫(yī)家王清任 《醫(yī)林改錯·卷下·癱痿論》，是益氣活血的代表方劑。劉柏炎等[8]發(fā)現(xiàn)補陽還五湯可以增強大鼠局灶性腦缺血后VEGF 及FLK-1 的表達和提高VEGF 蛋白水平，可促進局灶性腦缺血大鼠缺血區(qū)血管新生，并可部分拮抗重組人血管內(nèi)皮抑制素阻斷的血管新生，還指出補陽還五湯促血管新生的途徑之一是通過調(diào)控vwF 的表達來實現(xiàn)的[9]。陳苡靖[10]也認為補陽還五湯能有效提高急性腦梗死患者血清VEGF 含量，促進血管新生。

益氣活血方由補陽還五湯化裁而來，益氣活血兼具化痰通絡(luò)，組成有黃芪、歸尾、地龍、石菖蒲等藥物。本方遵王清任之法則，立意以益氣活血、祛瘀生新，對原方藥味進行加減，重用黃芪補氣使氣血旺盛，同時認為“推陳出新”同樣很重要，故用當(dāng)歸活血化瘀，地龍通經(jīng)疏絡(luò)，同時地龍通經(jīng)活絡(luò)可助瘀去而新生；加用石菖蒲，針對中風(fēng)病氣虛血瘀常兼夾痰的病理特點，化濕豁痰辟穢，達到開心竅、安心神、醒神益智的目的。

本研究顯示益氣活血方能夠顯著增強VEGF 的分泌、提高FLK-1 的表達，通過促進血管內(nèi)皮細胞增殖和新生血管的形成，發(fā)揮腦保護作用，可能是其提高腦梗死急性期患者臨床療效的作用機制之一。通過本研究觀察，治療過程無明顯特殊不良反應(yīng)，有良好的安全性。同時這一結(jié)果提示我們在運用補陽還五湯時，可把握方義，精簡藥味，從而節(jié)約資源，降低成本，更易使人接受，對于中藥新藥開發(fā)有重要意義。

有研究發(fā)現(xiàn)，VEGF 對皮層、海馬、小腦的各種神經(jīng)細胞，甚至包括神經(jīng)干細胞，還發(fā)揮直接的神經(jīng)營養(yǎng)性效應(yīng)和神經(jīng)再生作用[11]。還有研究表明[12]顱內(nèi)注射VEGF 受體酪氨酸激酶抑制劑可刺激海馬齒狀回區(qū)細胞增殖分化成為成熟神經(jīng)元，提示了VEGF 及其受體在海馬齒狀回神經(jīng)發(fā)生的作用，同時對于神經(jīng)元細胞有一定保護和修復(fù)作用[13]。由于本實驗病例數(shù)較少、觀察時間短，因而腦缺血急性期的不同時間點VEGF/FLK-1 間的表達濃度及動態(tài)變化關(guān)系、腦梗死后早期VEGF/FLK-1 水平與遠期預(yù)后關(guān)系、特別是提高VEGF/FLK-1 水平對腦梗死治療的多種機制等，有待臨床進一步大樣本系統(tǒng)深入研究。

[1]Ashan Gunarathne，Jeetesh V.Patel，Brian Gammon，el a1.Ischemic Stroke in South Asians: A Review of the Epidemiology，Pathophysiology，and Ethnicity -Related Clinical Features [J].Stroke，2009（40）：415-423.

[2]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[S].北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2002:99-104.

[3]全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議.各類腦血管疾病診斷要點[S].中華神經(jīng)科雜志，1996，29（6）：379-380.

[4][美]赫登.神經(jīng)疾病分級評分量表（原著第2 版）[S].賈建平，陳海，閆 欣，等譯.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2010：230-250.

[5]Okada M，Payne T R，Zheng B，et a1.Myogenic endothelial cells purified from human skeletal muscle improve cardiac function after transplantation into infracted myocardium [J].J Am Coll Cardiol，2008，52(23)：1 869-1 880.

[6]Shibuya M.Vascular endothelial growth factor dependent and in dependent regulation of angiogenesis [J].BMB Rep，2008，41(4): 278-286.

[7]LEE C z，XUE Z，HAO Q，et al.Nitric oxide in vascular endothelial growth factor -induced focal angiogenesis and matrix metalloproteinase-9 activity in the mouse brain[J].Stroke，2009，40(8)：2 879-2 881.

[8]劉柏炎，蔡光先，劉 維.補陽還五湯對大鼠局灶性腦缺血后血管內(nèi)皮生長因子及其受體FLK-1 的影響[J].中草藥，2007，38（3）：394-397.

[9]田兆華，劉柏炎.補陽還五湯對大鼠局灶性腦缺血血管新生的影響[J].中國動脈硬化雜志，2010，18（3）：193-198.

[10]陳苡靖.補陽還五湯對急性腦梗塞患者血清VEGF 含量的影響[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)掌報，2009，11（7）：113-114.

[11]WANG Y Q，CUlHR，YANG S Z，et al.VEGF enhance cortical newborn neurons an d their neurite development in adult rat brain after cerebral ischemia [J].Neurochem Int，2009，55(7)：629-636.

[12]WANG Y，JIN K，MAO X O，et al.YEGF-overexpressing transgenic mice show enhanced postischemic neurogenesis and neuromigration[J].Neurosci Res，2007，85(4)：740-747.

[13]UDO H，YOSHIDA Y，KINO T，et al.Enhanced adult neurogenesis and an giogenesis and altered afective behaviors in mice overexpressing vascular endothelial growth factor 120[J].Neurosci，2008，28(53)：14 522-14 536.