田林懷，辛紹杰，楊樹欣，梁曉會(huì)，榮義輝，高磊，陳愛華，詹寧波

1.中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)儀器廠，北京 100850；2.中國(guó)人民解放軍第三零二醫(yī)院 a.醫(yī)學(xué)工程保障管理中心，b.肝衰竭診療研究中心，北京 100039

0 前言

人工肝治療技術(shù)作為肝衰竭和重癥肝病臨床診治的必要手段，經(jīng)過多年的實(shí)踐，其治療模式與臨床效果充分得到了證明。人工肝設(shè)備——作為人工肝治療的基本要素和實(shí)施平臺(tái)，在快速發(fā)展過程中不斷改善和提高了人工肝的臨床治療效果。隨著生物醫(yī)學(xué)工程技術(shù)的顯著進(jìn)步，多品牌、多功能的治療設(shè)備更新了人工肝的治療理念，并引導(dǎo)人工肝治療步入新的發(fā)展方向。

人工肝的物理治療技術(shù)的臨床應(yīng)用已經(jīng)非常成熟，其配套的醫(yī)療設(shè)備基本完備，但由于物理治療的局限性，其治療效果無法進(jìn)一步轉(zhuǎn)化和提高。生物治療以及混合型人工肝治療改變了這一狀態(tài)，并探索出新的治療模式。隨著治療流程的改變和不斷創(chuàng)新變化，原有的人工肝治療設(shè)備已經(jīng)無法滿足多變的臨床應(yīng)用需求，特別是離線混合式生物人工肝治療的臨床應(yīng)用需求。本文結(jié)合人工肝技術(shù)起源和發(fā)展應(yīng)用進(jìn)一步評(píng)述人工肝治療設(shè)備的現(xiàn)狀和功能擴(kuò)展。

1 人工肝技術(shù)

1.1 起源

人工肝支持系統(tǒng)（Artificial Liver Support System，ALSS）簡(jiǎn)稱人工肝，1956年Sorrentino等研究人員首次提出“人工肝臟”的概念。人工肝技術(shù)通過物理手段利用特有的生物膜和化學(xué)物質(zhì)吸附作用，將患者體內(nèi)對(duì)人體有害物質(zhì)清除，同時(shí)補(bǔ)充患者體內(nèi)所需的物質(zhì)。20世紀(jì)80年代肝細(xì)胞分離與培養(yǎng)技術(shù)得到成熟應(yīng)用，生物性人工肝的研究開始興起，它借助體外生物反應(yīng)裝置，利用人源性或動(dòng)物源性肝細(xì)胞來代替體內(nèi)不能發(fā)揮生物功能的肝臟，促進(jìn)肝臟發(fā)揮代償功能，從這一點(diǎn)來看，生物性人工肝更貼近于“人工肝”治療的本質(zhì)。

1.2 基本分類

人工肝治療與一般內(nèi)科藥物治療的最大區(qū)別在于，前者通過“功能替代”治病，后者通過“功能加強(qiáng)”治病。人工肝治療技術(shù)目前尚無統(tǒng)一分類，傳統(tǒng)上按照人工肝組成方式及性質(zhì)分為非生物型人工肝、生物型人工肝和混合型人工肝。

1.2.1 非生物型人工肝（Non-Bioartificial Liver, NBAL）

NBAL指各種以清除毒素功能為主的治療技術(shù),如血液透析、血液濾過、全血/血漿灌流、血液置換、分子吸附循環(huán)系統(tǒng)等。

1.2.2 生物型人工肝（Bioartificial Liver, BAL）

Demetrion AA[1]教授等研究人員在1986年首先提出BAL的概念，并詳細(xì)闡述了關(guān)于BAL的組成、原理及相關(guān)應(yīng)用情況。早期的生物型人工肝裝置因療效不肯定，副反應(yīng)大及操作復(fù)雜等被逐漸放棄。20世紀(jì)80年代后期，生物型人工肝有了較大的發(fā)展和改善，段鐘平[2]教授等研究人員在《人工肝支持系統(tǒng)應(yīng)用簡(jiǎn)介》中具體闡述了相關(guān)研究?jī)?nèi)容。

1.2.3 混合型生物人工肝（Hybrid Bioartificial Liver Support System, HBALSS）

HBALSS是生物及非生物兩部分共同構(gòu)成的人工肝支持系統(tǒng)[3]，這種把非生物型與生物型人工肝相結(jié)合的裝置被稱為混合型生物人工肝，具體描述其組成、原理和作用進(jìn)展等方面的內(nèi)容，請(qǐng)參閱安寶燕等研究人員的《混合型人工肝支持系統(tǒng)的研究進(jìn)展》[4]。因?yàn)楦嗡ソ呋颊哐獫{中毒性物質(zhì)對(duì)體外的肝細(xì)胞有損害，因此目前的生物人工肝一般先用活性炭吸附或血漿置換去除患者血漿中的部分毒性物質(zhì)，再與反應(yīng)器中的肝細(xì)胞進(jìn)行物質(zhì)交換，但是，活體肝臟結(jié)構(gòu)和功能的復(fù)雜性遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了生物型人工肝，要想在體外完全替代肝臟的功能，這種模式的人工肝在最佳細(xì)胞來源、體外細(xì)胞長(zhǎng)期穩(wěn)定性和活性的提高、生物反應(yīng)器重建肝臟的三維結(jié)構(gòu)等方面還存在原理創(chuàng)新和實(shí)踐應(yīng)用等困難。

1.2.4 離線型混合式生物人工肝

離線混合型生物人工肝支持系統(tǒng)通過基因重組對(duì)人肝細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)、分離、并經(jīng)過再培養(yǎng)組成人工肝生物反應(yīng)支持系統(tǒng)，建立起肝細(xì)胞、血漿交換、血液透析濾過的混合型生物人工肝，形成集生物技術(shù)、光電技術(shù)、計(jì)算機(jī)技術(shù)為一體的新型體外人工肝支持系統(tǒng)。離線型的創(chuàng)新在于血液凈化過程的離線治療，其治療流程由血漿置換、血液灌流/吸附、生物反應(yīng)器治療等多種模式組成，通過對(duì)血漿池內(nèi)病人置換出來的血漿進(jìn)行選擇性的主動(dòng)循環(huán)吸附和生物反應(yīng)治療，從而達(dá)到病人血液的物理凈化和生物轉(zhuǎn)化的目的。這種離線治療是多種人工肝治療模式的綜合應(yīng)用，它的好處是減輕了病人的治療反應(yīng)，縮短了治療時(shí)間，充分利用病人自身血液而減少新鮮血漿的用量。

2 人工肝設(shè)備的發(fā)展現(xiàn)狀

人工肝治療設(shè)備是指能夠滿足一種或多種模式下人工肝治療的醫(yī)療儀器或裝備，是一整套生物醫(yī)學(xué)工程技術(shù)綜合應(yīng)用的集成解決方案。人工肝設(shè)備從功能上可以看作是血液凈化與血液透析相結(jié)合的多功能設(shè)備，根據(jù)治療需要其治療流程各不相同，因而不同品牌、不同規(guī)格的設(shè)備性能各有千秋，其輔助配套設(shè)施也千差萬別，特別是用于肝細(xì)胞培養(yǎng)的生物人工肝支持裝置研制就有近十種?？傮w來說，此類設(shè)備通常由動(dòng)力輸出支持系統(tǒng)、人工智能操控系統(tǒng)、安全監(jiān)測(cè)報(bào)警系統(tǒng)及其它輔助設(shè)施等幾部分功能模塊組成。

2.1 臨床應(yīng)用設(shè)備的發(fā)展現(xiàn)狀

臨床應(yīng)用的血液透析、凈化類設(shè)備種類很多，功能各有不同，目前占據(jù)臨床應(yīng)用市場(chǎng)的多為產(chǎn)自歐美和日本的治療設(shè)備，國(guó)內(nèi)同類產(chǎn)品的研發(fā)相對(duì)起步較晚。近幾年隨著投入的加大，多個(gè)公司與醫(yī)療機(jī)構(gòu)合作，相繼研制出多款功能完備、性能接近的同類產(chǎn)品，利用性價(jià)比高的優(yōu)勢(shì)從血液凈化設(shè)備的市場(chǎng)上贏得一定份額。

血液凈化主要包括：血漿分離（MPS）、血漿置換（PE）、血液灌流/吸附。血液透析不同于血液凈化，是指在不同透析液與血液之間通過透析半透膜的一種物理方法。多數(shù)的血液透析類設(shè)備，同時(shí)具備血液凈化治療的功能。

人工肝設(shè)備的臨床應(yīng)用不斷擴(kuò)大，魚龍混雜的品牌宣傳和市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，導(dǎo)致其配套的管路耗材沒有通用的規(guī)格和標(biāo)準(zhǔn)，使得其在配套設(shè)備的耗材使用上沒有靈活選擇的余地。國(guó)內(nèi)外血液循環(huán)治療設(shè)備統(tǒng)計(jì)情況，見表1。

表1 國(guó)內(nèi)外血液循環(huán)治療設(shè)備

從表1可以看出，血液循環(huán)類透析、凈化設(shè)備的種類繁多，不同品牌設(shè)備的功能各異，大多數(shù)的設(shè)備在市場(chǎng)宣傳上可稱作為人工肝治療設(shè)備，但其功能需加以明晰界定后方可對(duì)癥使用。

2.2 生物人工肝支持裝置的發(fā)展現(xiàn)狀

生物人工肝（Bioartificial Liver System, BAL）是以人工培養(yǎng)的肝細(xì)胞為基礎(chǔ)構(gòu)體的體外生物反應(yīng)系統(tǒng)。構(gòu)建BAL的三要素為細(xì)胞來源、細(xì)胞培養(yǎng)方式及生物反應(yīng)器[5-16]。BAL系統(tǒng)在體外與患者循環(huán)通路相連，結(jié)合理、化性人工肝治療，從而形成混合型或離線混合型的生物人工肝治療方式。BAL裝置作為人工肝治療的輔助設(shè)施，是生物反應(yīng)治療的關(guān)鍵裝置，經(jīng)過多年的實(shí)驗(yàn)室研究和臨床推廣應(yīng)用，BAL應(yīng)用裝置的類型逐漸增多。近些年來，國(guó)內(nèi)外主要應(yīng)用的BAL系統(tǒng)統(tǒng)計(jì)情況，見表2。

表2 臨床研究應(yīng)用的BAL裝置

BAL支持系統(tǒng)是生物人工肝治療的關(guān)鍵部分，臨床研究發(fā)現(xiàn)，BAL治療能夠改善患者意識(shí)狀態(tài)和血生化指標(biāo)[17]，但各個(gè)系統(tǒng)的治療效果具有很大差異，同時(shí)，BAL系統(tǒng)在細(xì)胞來源和培養(yǎng)方式上以及如何避免潛在的不良免疫反應(yīng)和動(dòng)物傳染病等方面的研究仍需要大力加強(qiáng)[18]。未來的BAL生物支持裝置需要盡可能地模擬肝臟的分布結(jié)構(gòu)和運(yùn)行機(jī)理，充分吸收并轉(zhuǎn)化營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，所以其構(gòu)造和肝細(xì)胞培養(yǎng)方式是未來需要努力研究的發(fā)展方向，使得機(jī)體能夠通過完全適應(yīng)BAL植入性裝置來實(shí)現(xiàn)永久肝臟替代的美好目標(biāo)得以實(shí)現(xiàn)，關(guān)于這方面的詳細(xì)內(nèi)容可參閱王英杰的《生物人工肝系統(tǒng)的生物反應(yīng)器》一文[19]。

3 人工肝設(shè)備的發(fā)展展望

從人工肝設(shè)備的硬件需求來看，多數(shù)設(shè)備的基本功能大體相當(dāng)，如血流動(dòng)力支持系統(tǒng)，多為由蠕動(dòng)泵、底座、電機(jī)等部分組成，通過系統(tǒng)控制來實(shí)現(xiàn)需求；再如生命體征監(jiān)測(cè)及安全報(bào)警系統(tǒng)，盡管實(shí)現(xiàn)的原理和采用的方法多有不同，但監(jiān)測(cè)的指標(biāo)及報(bào)警的參數(shù)均集中在壓力、質(zhì)量、流速、流量、溫度、氣泡、顏色等幾個(gè)主要方面[20]。從人工肝設(shè)備的臨床需求來看，不同的設(shè)備最大的區(qū)別就在于系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)的功能流程上，通俗講就是不同設(shè)備的控制流程和操作步驟各不相同，這種區(qū)別反應(yīng)到臨床的實(shí)際應(yīng)用就是臨床的應(yīng)用需求各不相同。

結(jié)合上述觀點(diǎn)，人工肝設(shè)備未來發(fā)展方向可歸結(jié)于以下兩個(gè)方面：一方面是設(shè)備的基本功能擴(kuò)展。人工肝設(shè)備的基本功能擴(kuò)展可以表現(xiàn)為設(shè)備操控系統(tǒng)通過更新?lián)Q代進(jìn)行改進(jìn)，從而提高設(shè)備的基本功能，在操控、運(yùn)行、監(jiān)測(cè)和數(shù)據(jù)管理上實(shí)現(xiàn)智能化、人性化的跨越式發(fā)展；功能擴(kuò)展還可表現(xiàn)人工肝設(shè)備在患者生理指標(biāo)監(jiān)測(cè)方面和治療環(huán)境滅菌消毒方面的改進(jìn)，如人工肝治療過程中血液采樣的實(shí)時(shí)檢測(cè)、患者生理指標(biāo)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)、生物反應(yīng)治療過程中的空氣凈化與消毒、氧合與恒溫控制等[21-22]。

人工肝設(shè)備的未來發(fā)展方向的另一方面是臨床治療的應(yīng)用創(chuàng)新。只有通過臨床的創(chuàng)新治療，產(chǎn)生合理的工程應(yīng)用需求，人工肝設(shè)備才能夠得到跨越式的發(fā)展。當(dāng)前，在BAL治療上，創(chuàng)新研究成果多有突破，在傳統(tǒng)物理治療的基礎(chǔ)上，組合生物反應(yīng)治療將是臨床創(chuàng)新突破的研究路線，未來的人工肝設(shè)備更應(yīng)該向離線混合型生物治療模式發(fā)展。

4 結(jié)語

人工肝設(shè)備的發(fā)展與人工肝治療技術(shù)的創(chuàng)新密切相關(guān)，如何更好地滿足臨床治療與實(shí)驗(yàn)需求，已成為人工肝設(shè)備不斷生存發(fā)展的基礎(chǔ)?；旌闲蜕锶斯じ位螂x線混合型生物人工肝治療技術(shù)不斷走向成熟，通過理論研究、實(shí)驗(yàn)研究和臨床應(yīng)用，最終生產(chǎn)出組合優(yōu)化、功能完備的治療設(shè)備，引領(lǐng)人工肝設(shè)備不斷向前發(fā)展。

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