王潔，孟磊，丁文惠，劉琳，葉小巾，韓萍

急性心肌梗死伴隨復雜的神經(jīng)內分泌系統(tǒng)激活，其中交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活對心臟產生多種不良效應，包括增加心肌耗氧、減少供氧，擴大心肌缺血及梗死范圍；兒茶酚胺及其代謝產物對心肌還有直接毒性作用，介導心肌肥厚、細胞凋亡，導致心室擴張及心臟泵功能受損。兒茶酚抑素(catestatin, CST) 是 Simon 等 人[1]于 1988 年 發(fā) 現(xiàn)的一種新的內源性神經(jīng)內分泌多肽，其前體嗜鉻顆粒蛋白A是腎上腺嗜鉻細胞和腎上腺素能神經(jīng)元胞漿顆粒中與兒茶酚胺共同儲存及釋放的一種主要蛋白[2]。嗜鉻顆粒蛋白A在胞漿中或細胞外間隙經(jīng)蛋白內切酶剪切生成CST。CST能夠有效抑制煙堿誘導的兒茶酚胺釋放、降低交感神經(jīng)系統(tǒng)活性[3]。本研究旨在探索能夠降低交感神經(jīng)系統(tǒng)活性的CST水平在ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者急性期的動態(tài)變化，以及與左心室功能及心肌梗死預后的關系。

1 對象與方法

研究對象：連續(xù)入選2009-10至2011-03入住我院的STEMI患者(STEMI組)58例，男54例，女4例，平均年齡（63.0±11.8）歲。入選標準參照《2001年中華醫(yī)學會心血管病分會急性心肌梗死診斷和治療指南》[4]。排除標準：發(fā)病至入院時間超過24小時；合并慢性心力衰竭、風濕性心臟病或先天性心臟病、惡性疾病、近期外科手術史、感染、慢性腎功能不全（血肌酐水平＞133 μmol/L）、嗜鉻細胞瘤、自身免疫性疾病。另選年齡、性別匹配的健康體檢者（對照組）52例，男48例，女4例，平均年齡（61.0±7.3）歲。本研究方案獲北京大學第一醫(yī)院倫理委員會批準并獲得知情同意。

血漿CST的標本采集及測定：STEMI組于心肌梗死發(fā)病第1、3、7天各取2 ml肘靜脈血。對照組清晨空腹取2 ml肘靜脈血。取血后置于10 % 依地酸鈉（EDTA）抗凝管中，4 ℃ 離心（3000 r/min，10 min）分離血漿，加入抑肽酶（2500 IU/ml）后置于-80 ℃冰箱凍存?zhèn)錂z。采用酶聯(lián)免疫法檢測血漿CST水平（試劑盒購自北京康肽公司）。檢測靈敏度 0.06 ng/ml，檢測范圍 0～100 ng/ml，線 性 區(qū) 間0.06～0.71 ng/ml，批內變異系數(shù) 5 %～10 %。

心臟生化標志物的標本采集及測定：STEMI組患者發(fā)病第1天及第7天與采集血漿CST的同時取血，采用免疫化學發(fā)光法測定血漿腦鈉肽水平；發(fā)病1天內每隔4小時、發(fā)病第1天至第7天內每日清晨取血測定肌酸激酶MB同工酶及心肌肌鈣蛋白I，記錄其峰值。

超聲心動圖檢查：入院1周時行超聲心動圖檢查（GE Vivid7超聲診斷系統(tǒng)），采用心尖雙平面改良Simpson’s法測定左心室射血分數(shù)（LVEF）等，LVEF＞50 %為左心室收縮功能正常者，LVEF≤50%者為左心室收縮功能障礙者。

隨訪：對所有入選的患者進行門診隨訪至2012-03，記錄終點事件（再發(fā)心肌梗死、因心力衰竭住院、腦卒中及死亡）的發(fā)生情況。

統(tǒng)計學方法：采用SPSS 14.0及MedCalc軟件。計量資料行K-S檢驗了解其分布類型，符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用獨立樣本的t檢驗。偏態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，獨立兩組間比較采用Mann-Whitney u檢驗，相關兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗，相關分析采用Spearman相關分析。采用受試者操作特征（ROC）曲線作為評價診斷方法準確性的指標。采用Hanley&McNeil方法比較不同診斷方法的曲線下面積。采用Kaplan-Meier生存分析及Log-Rank秩檢驗評價血漿CST水平的預測預后作用。P＜0.05為差異存在統(tǒng)計學意義。

2 結果

STEMI組患者的基本臨床特征：STEMI組患者的發(fā)病至就診中位時間3.75 小時；前壁心肌梗死者31例（53%）；入院時心功能Killip分級≥II級者7例（12%）；接受急診經(jīng)皮冠狀動脈介入者53例（91%），接受擇期介入者3例，保守治療者2例；多支血管病變者 46 例。表 1

表1 STEMI組患者基本臨床特征

STEMI組患者不同時間點的血漿CST水平的動態(tài)變化及其與對照組的比較：STEMI組患者的血漿CST 水平在發(fā)病第 1 天 [1.00(0.66～1.50) ng/ml]、第 3天 [1.12(0.76～1.70) ng/ml]及 第 7 天 [1.32(0.81～1.73)ng/mL]逐漸升高，第3天、7天的血漿CST水平較發(fā)病第1天升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；發(fā)病第7天較發(fā)病第3天呈升高趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。STEMI組患者發(fā)病不同時間點的血漿 CST 水平均高于對照組 [0.84(0.56～1.17) ng/ml]，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

STEMI組患者發(fā)病第1、3、7天的血漿CST水平的單因素組間比較：STEMI組患者第1、3、7天的血漿CST水平與是否患高血壓、糖尿病及心功能Killip分級無關，但在前壁心肌梗死者高于非前壁心肌梗死者、左心室收縮功能障礙者（第3天除外）高于左心室收縮功能正常者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。表 2

表2 STEMI組患者發(fā)病第1、3、7天的血漿兒茶酚抑素（CST）水平的單因素組間比較

STEMI組患者發(fā)病第1、3、 7天的血漿CST水平的Spearman相關分析：STEMI組患者發(fā)病第1天、第3天及第7天的血漿CST水平與年齡正相關和同期腦鈉肽水平（不包括發(fā)病第3天）正相關，和血肌酐水平、肌酸激酶MB同工酶峰值、心肌肌鈣蛋白I峰值及超敏C反應蛋白水平等指標無相關性。表3

表3 STEMI組患者發(fā)病第1、3、7天的血漿兒茶酚抑素（CST）水平的Spearman相關分析

血漿CST和腦鈉肽水平診斷急性期左心室收縮功能障礙的ROC曲線：STEMI組發(fā)病第1天及第7天的血漿CST水平診斷急性期左心室收縮功能障礙的 ROC 曲線下面積分別為 0.69（95% CI 0.55～0.83，P＜0.05）和 0.71（95% CI 0.57～0.84，P＜0.01）；發(fā)病第1天及第7天的血漿腦鈉肽水平的ROC曲線下面積分別為 0.58（95% CI 0.42～0.74，P＞0.05）及 0.85（95% CI 0.75～0.94，P＜0.01）。選取發(fā)病第 7 天的血漿CST水平1.46 ng/ml為界值，靈敏度及特異性分別為0.60及0.70；選取發(fā)病第7天的血漿腦鈉肽平均水平148.2 pg/ml為界值，靈敏度和特異性分別為0.92和0.64（圖1）。發(fā)病第7天的血漿CST及腦鈉肽平均水平聯(lián)合診斷的ROC曲線下面積為0.86（95% CI 0.76～0.95，P＜0.01），與發(fā)病第 7 天的腦鈉肽相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

圖1 STEMI組發(fā)病第7天的血漿CST及腦鈉肽診斷急性期左心室收縮功能障礙的ROC曲線

STEMI組血漿CST水平與預后的相關分析：本研究隨訪隨訪時間11.7～28.2月，隨訪中位時間22.0月，無患者失訪。隨訪期間，12人次（共11人）發(fā)生終點事件，其中再發(fā)心肌梗死2人次（3.4%），因心力衰竭入院5人次（8.6%），腦卒中5人次（8.6%）。選取發(fā)病第7天血漿CST水平的中位值（1.32 ng/ml）將患者分為血漿CST水平＞1.32 ng/ml者和血漿 CST 水平 ＜1.32 ng/ml者，兩者Kaplan-Meier生存分析顯示， 發(fā)病第7天血漿CST水平＞1.32 ng/ml者其終點事件發(fā)生率（31%）較血漿CST水平＜1.32 ng/ml者（7%）升高,差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。圖 2

圖2 STEMI組患者發(fā)病第7天的血漿CST預測預后的Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

急性心肌梗死伴隨交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活。心肌梗死后1小時內血漿兒茶酚胺濃度即開始升高。兒茶酚胺水平升高導致心肌耗氧增加，擴大心肌缺血及梗死范圍?；A研究發(fā)現(xiàn)，上調交感神經(jīng)系統(tǒng)活性的煙堿通過促進細胞膜鈣內流、促進兒茶酚胺釋放的同時亦促進CST的胞吐作用[5]，而CST能夠作用于神經(jīng)元煙堿型乙酰膽堿受體，以自分泌方式有效抑制煙堿誘導的兒茶酚胺釋放、降低交感神經(jīng)系統(tǒng)活性[3]。本研究觀察到STEMI患者發(fā)病第1天血漿CST水平明顯升高，發(fā)病第7天內呈持續(xù)升高趨勢。心肌梗死后血漿CST水平的這種演變模式，可能間接反映了機體對抗交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活的代償調節(jié)機制。

以往研究提示，大面積前壁心肌梗死、合并左心室收縮功能障礙的患者交感神經(jīng)系統(tǒng)激活更為顯著[6]，血漿兒茶酚胺水平在發(fā)病2周內可持續(xù)升高。過度激活的交感神經(jīng)系統(tǒng)將會升高血壓，增加心率，收縮冠脈，擴大心肌缺血及梗死面積，導致不可逆心肌損傷，形成惡性循環(huán)。兒茶酚胺還會介導心肌細胞凋亡、間質膠原增生，促進心室重構和心功能不全的發(fā)生、發(fā)展。CST不僅能抑制兒茶酚胺釋放，也有研究表明，CST能拮抗內皮素-1對心臟的正性肌力及冠脈收縮作用[7,8]。在缺血再灌注模型中給予外源性CST，可減小梗死面積，改善心臟功能[9]。本研究也觀察到，心肌梗死急性期的血漿CST水平在前壁心肌梗死及左心室收縮功能障礙患者中升高更為顯著，進一步反映了在心肌損傷及心室功能障礙嚴重時機體對抗交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活的保護性代償調節(jié)機制。

我們評價了心肌梗死急性期血漿CST水平對左心室收縮功能障礙的診斷價值，并與臨床常用的心衰標志物腦鈉肽進行了比較。發(fā)現(xiàn)發(fā)病第1天和第7天血漿CST水平診斷急性期左心室收縮功能障礙的ROC曲線下面積分別為0.69和0.71，發(fā)病第1天腦鈉肽水平ROC曲線下面積卻為0.58，提示發(fā)病早期的CST對心功能障礙表現(xiàn)出一定的診斷價值；而血漿腦鈉肽水平僅在發(fā)病第7天時具有診斷價值，ROC曲線下面積為0.85。提示心肌梗死后二者的升高可能存在不同的病生理意義。既往研究提示，心肌梗死后數(shù)小時內血漿兒茶酚胺濃度迅速升高，升高的幅度取決于心肌損傷的程度及心肌梗死對血流動力學的影響。由于CST會伴隨交感神經(jīng)系統(tǒng)激活而釋放增加，因此本研究也顯示出，心肌梗死后早期CST水平即升高，并和心室功能障礙表現(xiàn)出一定相關性。而血漿腦鈉肽水平早期升高可能受心肌缺血等因素影響，后期主要由于梗死區(qū)域膨展及心室重構[10]，室壁應力升高、心肌細胞受牽拉時由心室肌細胞合成、分泌，因此發(fā)病第7天的血漿腦鈉肽升高更好的反映了左心室重構和功能障礙的程度。

我們對本組患者隨訪發(fā)現(xiàn)，心肌梗死發(fā)病第7天血漿CST水平在發(fā)生再發(fā)心肌梗死、心力衰竭、卒中及死亡等心臟事件的患者中更高，提示STEMI患者血漿CST水平升高可能對預后具有一定的預測價值。既往研究提示，交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活和心肌梗死患者預后不良相關。CST作為機體拮抗交感神經(jīng)系統(tǒng)的一種內源性激素，可能間接反映了交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活，進而和預后不良相關。前已述及，心肌梗死后CST水平升高對心肌有多種保護作用。在本組前壁心肌梗死、心功能低下以及發(fā)生心臟事件的患者，雖然CST水平升高更為顯著，但這種保護性代償機制仍不足以逆轉預后不良的病程。因此，外源性補充CST可能將會是未來治療缺血性心臟病、改善預后的方法之一，值得進一步深入探索。

本研究為單中心研究，且入選的患者例數(shù)相對較少，尚無法在多因素模型中考察血漿CST對預后的獨立預測作用，因此還不足以準確的評價血漿CST水平和長期預后的關系。在后續(xù)的研究中需要擴大樣本量，并進行長期隨訪，以進一步驗證并本研究的結果。

總之，STEMI患者急性期血漿CST水平升高，與心臟收縮功能障礙相關，可能反映了機體的一種保護性代償機制，并且可能具有一定的預后預測價值。其確切的病理生理意義及臨床價值有待進一步深入研究。

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