李小芳，舒 予，文怡靜，吳 珊，劉 玲，楊 紅

(成都中醫(yī)藥大學中藥材標準化教育部重點實驗室，中藥資源系統(tǒng)研究與開發(fā)利用省部共建國家重點實驗室培育基地，四川成都 611137)

中藥顆粒劑系指藥材的提取物與適宜的輔料或藥材細粉制成的干燥顆粒狀制劑［1］。由于中藥提取物成分復雜，加上輔料自身特有的理化性質(zhì)，中藥顆粒劑大都具有不同程度的吸潮性。吸濕后易導致顆粒變軟、化學成分發(fā)生變化、流動性降低、結(jié)塊甚至霉變，給中藥顆粒劑的生產(chǎn)和儲存帶來較大困難，甚至影響制劑的質(zhì)量和療效［2］。輔料作為藥物制劑的基礎材料和重要組成部分，對制劑的吸潮性有著明顯的影響。故選用具有防潮作用的輔料作為制劑的賦形劑具有重要的意義。因制劑的提取和精制工藝不便改動，所以在實際大生產(chǎn)工藝中，通常以篩選輔料的種類和用量來降低或克服制劑的吸潮性［3］。

水不溶性藥物或輔料形成不發(fā)生作用的混合物時，其吸濕量具有加和性。即總吸濕量約等于各成分的百分含量同單獨吸濕量乘積之和［4-5］。因此，對于容易吸濕的藥物原料，應選擇不易吸濕的輔料［6］，通過減小制劑的總吸濕量以降低其吸濕程度。選擇正確的輔料不僅可作為良好的賦形劑，同時可降低吸潮性，增加流動性及穩(wěn)定性等［7］，常用輔料如微晶纖維素、無水乳糖、微粉硅膠、可溶性淀粉、甘露醇、磷酸鈣、磷酸氫鈣等均可調(diào)節(jié)制劑的吸濕性［8］。本實驗所選的模型藥物是實驗前期通過組方藥效研究篩選出來的治療潰瘍性結(jié)腸炎的有效方，由黃芪和黃連2味中藥組成，研究中發(fā)現(xiàn)芪連水提物浸膏是一種深棕色膏狀物，吸濕性較強，給后續(xù)制劑成型和儲存帶來很大困難，具有一定的研究代表性。通常吸濕性的表征指標有平衡吸濕量、臨界相對濕度(CRH)等，為更準確表征模型藥物的吸濕能力，本實驗以吸濕特性參數(shù)-平衡吸濕量為主要評價指標，研究吸濕性強的芪連水提浸膏粉與常用輔料制粒后對其吸濕性的影響，探究芪連顆粒最佳的輔料種類及其配比，為中藥顆粒劑防潮輔料的篩選提供一定的實驗依據(jù)和理論支持。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 BP61型萬分之一電子天平(德國Satorius公司);WHP—250G藥品穩(wěn)定性實驗箱(重慶英博實驗儀器有限公司);DGG—9030型電熱恒溫鼓風干燥箱(上海森信實驗儀器有限公司)。

1.2 試藥 芪連浸膏粉(實驗室自制)，微晶纖維素(Microcrystalline Cellulose，MCC，批號20090520，成都市科龍化工試劑廠)，β-環(huán)糊精(β-cyclodextrin，批號20090915，成都市科龍化工試劑廠)，乳糖(Lactose，批號:20 101012;成都市科龍化工試劑廠)，磷酸氫鈣(Calcium hydrogen phosphate，批號20090525，成都市科龍化工試劑廠)，甘露醇(Mannitol，批號20090315，成都市科龍化工試劑廠)，氯化鈉(批號20090702，成都市科龍化工試劑廠)。

2 實驗方法與結(jié)果

2.1 吸濕百分率的測定［9-10］將一底部盛有氯化鈉過飽和溶液的玻璃干燥器置于25℃恒溫培養(yǎng)箱中恒溫48 h，使其內(nèi)部相對濕度為72.5%。在已干燥至恒定質(zhì)量的稱量瓶底部加入厚約2 mm的芪連樣品顆粒，開蓋置于五氧化二磷干燥器中12 h以上脫濕平衡，精密稱定。將烘干至恒定質(zhì)量的芪連樣品顆粒放入干燥器內(nèi)(打開稱量瓶蓋)25℃保存，于 4、8、12、24、36、48、56、72、84、96、108、120、144、168 h定時精密稱定，平行做3份，并計算吸濕百分率。

2.2 吸濕時間曲線的繪制及其回歸曲線的擬合［11-12］按2.1項下的方法稱定質(zhì)量，計算吸濕百分率。由于中藥浸膏及其制劑的吸濕-時間曲線類似于一元二次方程y=ax2+bx+c(a＜0)曲線中的左半段。因此運用Excel軟件對以不同測定時間為X軸，以吸濕百分率為Y軸作散點圖得到的吸濕時間曲線數(shù)據(jù)進行二項式回歸處理，即得到吸濕二項式方程:

其中W為吸濕量，t為時間，a、b、c分別為常數(shù)。

對上式進行一階求導即得到吸濕速度方程:v=dw/dt=2at+b。當v=0時，即為吸濕平衡時間:t'=－b/2a，代入吸濕方程得樣品的平衡吸濕量W＇=at2'+bt'+c，由此可知樣品的平衡吸濕量越小，吸濕能力也越小。

2.3 單一輔料的篩選 稱取5份芪連浸膏粉各6 g，分別與不同輔料(MCC、甘露醇、β-CD、磷酸氫鈣、乳糖)按1∶1的比例混勻，過14目篩制粒。置于60℃烘箱中干燥1 h后整粒，制粒后再烘3 h。按2.1項下的方法稱定質(zhì)量，每個處方平行做3份，計算吸濕百分率，取均值，繪制吸濕曲線，并對其進行二項式回歸分析。結(jié)果見表1和圖1。

表1 單一輔料吸濕數(shù)據(jù)回歸分析結(jié)果(T=25℃，RH=75%，n=3)

圖1 單一輔料與浸膏配比的吸濕曲線

從圖1可以看出，各處方的吸濕曲線形狀基本一致，對其進行二項式回歸，發(fā)現(xiàn)試驗點與二項式曲線擬合程度良好，且R2較理想。由表1可知各回歸方程的R2值均較理想，因此其擬合較好(表1)。以平衡吸濕量為考察指標，從表1可以看出各輔料的吸濕程度是:乳糖＜MCC=甘露醇＜β－CD＜磷酸氫鈣。實驗研究中發(fā)現(xiàn)，單用乳糖雖吸濕程度最小，但其吸濕后呈液狀。故將乳糖與吸濕性相對較小的MCC，甘露醇兩兩混合，考察其吸濕性。

2.4 混合輔料的篩選 將乳糖，MCC，甘露醇兩兩混合(1∶1)均勻后再與芪連浸膏粉以1∶1的比例混合均勻，按2.3項下方法制粒，每個處方平行做3份，測定其吸濕百分率，取均值，繪制吸濕曲線并對其進行二項式回歸分析，結(jié)果見圖2和表2。

圖2 3種輔料兩兩混合的吸濕曲線

結(jié)果表明對各處方的吸濕時間曲線進行二項式擬合，擬合度良好。從表2可以看出，混合輔料的平衡吸濕量的大小順序為:MCC+乳糖﹤?cè)樘?甘露醇﹤MCC+甘露醇。故確定混合輔料為 MCC和乳糖。實驗過程中發(fā)現(xiàn)，以MCC和乳糖為混合輔料時，隨著 MCC用量比例的增大，平衡吸濕量呈上升趨勢，但吸濕后仍能維持顆粒的狀態(tài);當乳糖的比例增大時，吸濕量雖較小，但顆粒有液化現(xiàn)象。故需進一步考察MCC和乳糖的比例。

2.5 不同比例的MCC和乳糖的混合輔料的篩選 將MCC與乳糖按表3的比例混合均勻后再與浸膏粉以1∶1的比例混合均勻。按2.3項下方法制粒。每個處方平行做3份，測定其吸濕百分率，取均值，繪制吸濕曲線并對其進行二項式回歸分析。結(jié)果見圖3和表4。

表2 3種輔料兩兩混合吸濕數(shù)據(jù)回歸分析結(jié)果(T=25℃，RH=75%，n=3)

表3 MCC和乳糖的混合輔料的比例

圖3 不同比例MCC和乳糖混合輔料的吸濕曲線

表4 不同比例乳糖和MCC混合輔料吸濕數(shù)據(jù)回歸分析結(jié)果(T=25℃，RH=75%，n=3)

從表4可以看出，不同比例MCC和乳糖的混合輔料與芪連浸膏粉制粒后平衡吸濕量的大小順序為:4＜3＜7＜5＜2＜1＜6。混合輔料中隨著乳糖比例的增大，顆粒的平衡吸濕量逐漸降低，抗?jié)裥砸苍鰪?。但實驗中發(fā)現(xiàn)當乳糖的用量增加到一定程度時，顆粒的平衡吸濕量雖小但有液化的傾向。而混合輔料中隨著微晶纖維素的比例的增大，顆粒的平衡吸濕量雖較大，但仍能保持顆粒狀態(tài)。故乳糖與微晶纖維素的比例要適當，所得顆粒既要保持較好的顆粒狀態(tài)也要求較小的平衡吸濕量。由表4可看出，3和4相比，4的平衡吸濕量比3小，但4的乳糖的比例比3大，制得的顆粒平衡吸濕量雖較小但易液化，不利于制劑的保存。故最后確定處方為3，即MCC與乳糖混合輔料的比例為1∶1.5較為適宜。

3 討論

3.1 中藥多采用水或乙醇等極性較大的溶劑提取，水溶性物質(zhì)比例較大。得到的提取物浸膏是一個多成分的復雜體系，常常含有大量的多糖、蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、黏液質(zhì)等強吸濕性成分［13］。由于該類強吸濕性成分中普遍存在能與水分子中的極性羥基結(jié)合的極性基團(如活性羥基等)，通過添加輔料可以起到稀釋作用，即降低吸濕基團的濃度，從而達到防潮的目的［14］。但加入一定量的輔料，不僅提高了成本，同時也增大了服用量，影響患者的順應性，因此制劑工藝過程中防潮輔料用量的篩選極為重要。

3.2 乳糖易溶于水，性質(zhì)穩(wěn)定，吸濕性小，與大多數(shù)藥物不起化學反應，對主藥含量測定的影響較小，是很好的稀釋劑，但單用時一旦吸濕則不能維持藥粉的粉末狀而液化成半固體狀，其外觀變化類似于純浸膏。微晶纖維素雖較乳糖吸濕程度稍大，但其性能良好，應用廣泛，特別適用于作混懸劑顆粒劑的穩(wěn)定劑，可大幅度降低顆粒的吸濕性，增加藥品穩(wěn)定性［15］。二者以適當?shù)呐浔冉M成的混合輔料與浸膏粉制成的顆粒有良好的成型性和防潮性，可彌補單獨使用時的不足。

3.3 通常表征顆粒劑吸濕性的指標有平衡吸濕量、臨界相對濕度等。本實驗通過繪制顆粒的吸濕曲線，對其進行二項式擬合，得到吸濕方程，通過吸濕方程得到吸濕特性參數(shù)-平衡吸濕量，以平衡吸濕量結(jié)合顆粒的外觀狀態(tài)為考察指標，制備出的顆粒劑具有較強的防潮性能，為中藥顆粒劑防潮輔料的篩選提供了一定的實驗依據(jù)和理論支持。

［1］張兆旺.中藥藥劑學［M］.中國中醫(yī)藥出版社，2003:394.

［2］楊凌宇，季巧遇，張楠楠，等.防潮技術(shù)在中藥顆粒劑中的應用進展［J］.亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2011，7(2):150-152.

［3］趙朝偉，吳純潔，劉克海，等.中藥固體制劑的吸潮問題及解決辦法芻議［J］.華西藥學雜志，2004，19(4):321-323.

［4］蔣且英，廖正根，趙國巍，等.吸濕原理及中藥制劑防潮方法研究概況［J］.中國藥房，2007，18(33):2626-2628.

［5］陳筱瑜，黃慶德.中藥固體制劑防吸濕方法研究進展［J］.海峽藥學，2008，20(11):61.

［6］Serajuddin A T M，Thakur A B，Ghoshal R N，et al.Selection of solid dosage from composition through drug-excipient compatibility testing［J］.Pharm Sci，1999，88(7):696.

［7］牛向偉，姜莉莉，楊冬麗.中藥浸膏及其制劑的防潮技術(shù)［J］.承德醫(yī)學院學報，2012，29(2):179-181.

［8］孫淑萍，狄留慶，黃耀洲，等.中藥全浸膏制劑防潮技術(shù)應用研究進展［J］.時珍國醫(yī)國藥，2006，17(3):341-343.

［9］嚴云良，張東亮，文欣欣.祛瘀清熱顆粒的吸濕性研究及數(shù)據(jù)分析［J］.數(shù)理醫(yī)藥學雜志，2011，24(4):444-448.

［10］孫淑萍，狄留慶，黃耀洲，等.不同輔料對中藥全浸膏制劑防潮效果的比較研究［J］.中成藥，2006，28(6):897.

［11］李小芳，何倩靈等，向永臣，等.黃芪多糖顆粒防潮輔料的研究［J］.中國實驗方劑學雜志，2011，17(9):11-14.

［12］蘇華麗，林善遠.清肝顆粒的防潮工藝研究［J］.中國醫(yī)藥指南，2011，9(25):209-211.

［13］熊耀坤.馮 怡.肖飛艷，等.從熱力學和動力學角度探討中藥吸濕機制［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2011，26(5):1189-1193.

［14］肖 瓊，沈平孃，朱蓮華.中藥固體制劑防潮技術(shù)與輔料應用的研究［J］.中成藥，2007，29(2):208-211.

［15］蔡偉慶.中藥顆粒劑輔料的研究進展［J］.黑龍江醫(yī)藥，2008，21(3):88-89.