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        對(duì)地紅霉素腸溶片釋放度測(cè)定方法的分析

        2013-10-31 03:24:00王媛
        關(guān)鍵詞:方法

        王媛

        【摘 要】目的 對(duì)地紅霉素腸溶片釋放度測(cè)定的三種方法進(jìn)行系統(tǒng)的研究和比較,并建立其最佳測(cè)定方法。方法 分別采用口占 噸氫醇顯色法、硫酸顯色法以及高效液相色譜法測(cè)定地紅霉素腸溶片的釋放度,對(duì)每種方法進(jìn)行方法學(xué)的研究和驗(yàn)證。結(jié)果 采用三種方法均可以準(zhǔn)確地測(cè)定地紅霉素腸溶片的釋放度,不同方法測(cè)得結(jié)果差異較小。結(jié)論 硫酸顯色法因試劑易得,操作簡(jiǎn)便,快捷、準(zhǔn)確,將其作為最佳測(cè)定方法。

        【關(guān)鍵詞】地紅霉素;測(cè)定方法

        地紅霉素(dirithromycin)是一種新的第二代紅霉素類大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,由紅霉環(huán)胺與脂肪醛酸縮合而成。地紅霉素通過阻礙細(xì)菌轉(zhuǎn)肽過程,抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。體外試驗(yàn)證明地紅霉素對(duì)臨床上多種常見致病菌有抗菌作用。地紅霉素具有與紅霉素相似的抗菌譜,其特點(diǎn)是藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)優(yōu)良,半衰期長達(dá)20~50h,不良反應(yīng)相對(duì)較輕。

        1.儀器與試藥

        1.1儀器

        ZRS-8型智能溶出試驗(yàn)儀(天津大學(xué)無線電廠);ShimadzuUV-2401PC型紫外-可見分光光度計(jì);Shi-madzu高效液相色譜儀(LC-10ATvp泵、SPD-10Avp可見紫外檢測(cè)器、SCL-10Avp控制器);AE200電子天平(梅特勒-托利多儀器上海有限公司)。

        1.2試藥

        地紅霉素對(duì)照品(純度99.83%)為自制,并由中國藥品生物制品檢定所標(biāo)定;地紅霉素腸溶片(規(guī)格:0.25g)為自制產(chǎn)品;10%口占噸氫醇甲醇溶液購自北京恒業(yè)中遠(yuǎn)化工有限公司;乙腈、甲醇為色譜純;鹽酸、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、氫氧化鈉及硫酸等均為分析純。

        2.方法與結(jié)果

        2.1口占噸氫醇顯色法

        在采用口占噸氫醇顯色法測(cè)定本品釋放度的過程中發(fā)現(xiàn),完全依照USP23中的顯色條件,方法的線性和耐受性不佳;經(jīng)過改良顯色條件,可使方法具有較好的線性和顯色穩(wěn)定性。其他條件如對(duì)照品溶液的濃度、檢測(cè)波長等則與USP23中條件相同。

        2.1.1美國藥典中的顯色條件

        精密量取待測(cè)溶液0.50ml,加入0.50ml乙酐,混勻。然后加入5.0ml冰乙酸,靜置5min,加入0.50ml口占噸氫醇試液,放置30min使顯色。

        2.1.2改良后顯色條件

        精密量取待測(cè)溶液1.0ml,加入0.10mol/L鹽酸溶液4.0ml,搖勻,再加口占噸氫醇試液10.0ml,混勻,于沸水中加熱5min,于冰浴中冷卻,再于室溫放置15min。

        口占噸氫醇試液的配制取10%口占噸氫醇甲醇溶液0.02ml,置100ml量瓶中,加冰乙酸20ml及鹽酸1ml,搖勻,用冰乙酸稀釋至刻度。

        2.1.3標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備

        精密稱取地紅霉素對(duì)照品適量,用pH6.8磷酸鹽緩沖液溶解并分別稀釋成0.07、0.14、0.21、0.28、0.35、0.42、0.49和0.56mg/ml的標(biāo)準(zhǔn)溶液。分別精密量取1.0ml,按上述方法進(jìn)行顯色,測(cè)定540nm波長處吸收度。以吸收度A對(duì)標(biāo)準(zhǔn)溶液濃度C(mg/ml)進(jìn)行回歸,得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為:A=1.8452C-0.0042,r=0.9998。

        2.1.4溶液室溫放置穩(wěn)定性試驗(yàn)

        取上述0.28mg/ml的標(biāo)準(zhǔn)溶液于室溫下放置,分別于0、1、2、4、6和8h精密量取1.0ml進(jìn)行顯色,測(cè)定。結(jié)果表明溶液的吸收度在4h內(nèi)變化不大。

        2.1.5回收率試驗(yàn)

        精密稱取地紅霉素11、14及17mg,分別置50ml量瓶中,加入處方量的空白輔料,用pH6.8磷酸鹽緩沖液溶解并稀釋至刻度,搖勻,過濾。分別精密量取續(xù)濾液1.0ml,按上述方法進(jìn)行顯色,于540nm波長處分別測(cè)定吸收度。計(jì)算測(cè)得量及回收率。

        2.1.6測(cè)定法

        取本品,先以鹽酸溶液(9→1000)900ml為溶劑,采用籃法,轉(zhuǎn)速100r/min,經(jīng)2h,每片腸溶膜均不得有裂縫或軟化現(xiàn)象;繼以磷酸鹽緩沖液(pH6.8)900ml為溶劑,45min時(shí)取溶液10ml,濾過,取續(xù)濾液作為供試品溶液。另精密稱取地紅霉素對(duì)照品適量,用pH6.8磷酸鹽緩沖液溶解,并稀釋成0.28mg/ml的溶液,作為對(duì)照品溶液;精密量取上述溶液各1.0ml,加入0.10mol/L鹽酸溶液4.0ml,搖勻,再加入 口 占 噸氫醇試液10.0ml,混勻,于沸水中加熱5min,于冰浴中冷卻,再于室溫放置15min。以空白試劑溶液作對(duì)照,于540nm波長處測(cè)定吸收度,以兩者的比值計(jì)算釋放百分率。

        2.2硫酸顯色方法

        采用顯色條件與地紅霉素腸溶片試行標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的相同條件,即以(75→100)硫酸液5ml為顯色試劑,室溫下反應(yīng)1h,檢測(cè)波長為482nm。

        2.2.1標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備

        精密稱取地紅霉素對(duì)照品適量,用pH6.8磷酸鹽緩沖液溶解并分別稀釋成32、64、96、128和160μg/ml的標(biāo)準(zhǔn)溶液。分別精密量取5.0ml,加入(75→100)硫酸液5ml,搖勻,室溫下放置1h,測(cè)定482nm處吸收度。以吸收度A對(duì)標(biāo)準(zhǔn)溶液濃度C(μg/ml)進(jìn)行回歸,得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為:A=0.0064C-0.0766(r=0.9993)。

        2.2.2溶液室溫放置穩(wěn)定性試驗(yàn)

        取上述96μg/ml的標(biāo)準(zhǔn)溶液于室溫下放置,分別于0、1、2、4、6和8h精密量取5.0ml,進(jìn)行顯色,測(cè)定。結(jié)果表明,溶液的吸收度在4h內(nèi)變化不大。

        2.2.3回收率試驗(yàn)

        精密稱取地紅霉素及處方比例的輔料,加pH6.8磷酸鹽緩沖液溶解,過濾,分別稀釋成含地紅霉素80、100和120μg/ml的溶液,分別精密量取5.0ml,按上述方法顯色,測(cè)定482nm處吸收度。計(jì)算測(cè)得量及回收率,結(jié)果三個(gè)劑量的回收率分別為99.6%、100.2%和99.1%,對(duì)應(yīng)的RSD分別為0.8%、0.6%和0.5%。

        2.3高效液相色譜法(HPLC法)

        2.3.1色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)

        色譜柱:Diamond-C18(4.6mm×250mm,5μm);流動(dòng)相:乙腈∶甲醇∶磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀1.41g與磷酸氫二鉀6.91g,加水至1000ml)(44∶19∶37);檢測(cè)波長205nm;流速2ml/min;柱溫40℃;進(jìn)樣量10μl。

        系統(tǒng)適用性試驗(yàn)依照USP23中地紅霉素腸溶片含量測(cè)定項(xiàng)下方法進(jìn)行。根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果規(guī)定,地紅霉素16R異構(gòu)體峰與9(S)紅霉胺峰之間分離度R12 不得小于5.0,地紅霉素16R異構(gòu)體峰與16S異構(gòu)體峰之間分離度R23不得小于2.0。

        2.3.2空白輔料及溶劑的干擾試驗(yàn)

        試驗(yàn)結(jié)果表明,空白輔料及溶劑(pH6.8磷酸鹽緩沖液)均在2min之前出峰,不干擾樣品的測(cè)定。

        2.3.3標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備

        精密稱取地紅霉素對(duì)照品適量,加pH6.8磷酸鹽緩沖液溶解并分別稀釋成0.05、0.10、0.20、0.40和0.60mg/ml的標(biāo)準(zhǔn)溶液。分別吸取10μl,注入液相色譜儀,記錄色譜圖,量取峰面積,以峰面積A對(duì)濃度C(mg/ml)進(jìn)行回歸,得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為:A=553934C+894.69(r=0.9999)。

        2.3.4溶液穩(wěn)定性及精密度

        取上述0.20mg/ml的標(biāo)準(zhǔn)溶液于室溫條件下放置,分別于0、1、2、4和6h吸取10μl,進(jìn)行測(cè)定,結(jié)果表明,6h內(nèi)峰面積變化不大,RSD為0.75%。0時(shí)連續(xù)進(jìn)樣6次,記錄色譜圖,量取峰面積,計(jì)算其相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差,RSD為0.66%。

        2.3.5回收率試驗(yàn)

        精密稱取地紅霉素及處方比例的輔料,加pH6.8磷酸鹽緩沖液溶解,過濾,分別稀釋成含地紅霉素0.20、0.25和0.30mg/ml的溶液,分別吸取10μl,注入液相色譜儀,記錄色譜圖,量取峰面積,按外標(biāo)法計(jì)算測(cè)得量及回收率。結(jié)果表明,三個(gè)劑量的回收率分別為100.0%,99.7%和99.4%,對(duì)應(yīng)的RSD分別為0.5%、0.6%和0.5%。

        2.3.6測(cè)定法

        分別吸取2.1.6項(xiàng)下所述供試品溶液和對(duì)照品溶液10μl,注入液相色譜儀,記錄色譜圖,量取峰面積,按外標(biāo)法計(jì)算釋放百分率。

        3.討論

        (1)比較上述三種地紅霉素腸溶片的釋放度測(cè)定方法,口占噸氫醇顯色法為美國藥典中規(guī)定的方法,操作繁瑣,且顯色試劑國內(nèi)沒有生產(chǎn),必須進(jìn)口;硫酸顯色法為我國試行藥品標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的方法,優(yōu)點(diǎn)為試劑易得,操作簡(jiǎn)便快捷;HPLC法為參考美國藥典中地紅霉素腸溶片含量測(cè)定方法建立的,優(yōu)點(diǎn)為準(zhǔn)確,靈敏度高,但所需時(shí)間較長,成本較高。

        (2)三種方法均具有較高的準(zhǔn)確度,所測(cè)得的釋放曲線間差異較小。但綜合考慮,硫酸顯色法成本較低,操作方便,為地紅霉素腸溶片釋放度測(cè)定的最佳方法。

        (3)采用上述三種方法測(cè)得的自制地紅霉素腸溶片45min的釋放量均達(dá)標(biāo)示量的100%左右,說明該制劑的釋放性能良好。

        (4)USP23規(guī)定的方法中,口占噸氫醇是采用的固體,而國內(nèi)僅有其10%的甲醇溶液銷售,因此,上述口占噸氫醇顯色法中采用了10% 口占噸氫醇甲醇溶液,方法學(xué)研究表明,這種變動(dòng)不會(huì)影響測(cè)定結(jié)果的準(zhǔn)確性。

        【參考文獻(xiàn)】

        [1]劉鑫榮.地紅霉素的藥理及臨床應(yīng)用[J].國外醫(yī)藥抗生素分冊(cè),1995,16(4):267.

        [2]張亞杰,赫愛萍,張斌.HPLC法測(cè)定地紅霉素及其腸溶片、腸溶膠囊、腸溶顆粒的含量[J].中國藥品標(biāo)準(zhǔn),2004,5(5):43.

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