戴小宇， 滕華建， 徐興全， 姚 堯， 葛啟婷， 蔣 青△

(南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院 1關(guān)節(jié)疾病診治中心， 2關(guān)節(jié)疾病實驗室，江蘇 南京 210008)

·綜述·

骨鈣素調(diào)節(jié)糖代謝的研究進展*

戴小宇1,2， 滕華建2， 徐興全1,2， 姚 堯1， 葛啟婷2， 蔣 青1,2△

(南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院1關(guān)節(jié)疾病診治中心，2關(guān)節(jié)疾病實驗室，江蘇 南京 210008)

骨鈣素(osteocalcin, OCN)作為骨細胞外基質(zhì)的重要成分，現(xiàn)已被廣泛視為一種能反映骨轉(zhuǎn)換過程的特異性標志物[1]。經(jīng)γ-谷?；然附閷?，OCN可通過依賴于維生素K和二氧化碳的γ-羧化對其所含的3個谷氨酸殘基行翻譯后修飾，從而增加其與游離鈣離子及羥基磷灰石的親附性并大量聚集在骨基質(zhì)中，少量OCN則進入血液循環(huán)中，因此OCN也被稱為骨γ-羧基谷氨酸蛋白(bone γ-car-boxyglutamic acid protein，BGP)[2-3]。實驗表明，未羧化OCN(uncarboxylated osteocalcin，OCuc)及羧化不全OCN(undercarboxylated osteocalcin，ucOC)具有一定的生物活性，兩者存在于血液循環(huán)中可參與調(diào)節(jié)血糖代謝，且整體呈現(xiàn)為正性調(diào)控的作用，完全羧化OCN(carboxylated osteocalcin，cOC)則處于失活狀態(tài)并影響著骨質(zhì)形成、吸收及礦化[4-5]。OCN主要通過誘導胰腺β細胞的增殖、促進胰島素的合成與分泌，增加外周組織的胰島素敏感性等，對血糖平衡進行調(diào)節(jié)[4-5]。而腸球菌表面蛋白(enterococcal surface protein,ESP)基因作為一種僅表達在胚胎干細胞、睪丸支持細胞及成骨細胞中的特異性基因[6]，其編碼產(chǎn)物骨-睪丸蛋白酪氨酸磷酸酶(osteotesticular protein tyrosine phosphatase，OST-PTP)可作用于OCN的上游通路，抑制其羧化進而阻斷OCN對血糖水平的正性調(diào)節(jié)[4]。最近研究證實，胰島素信號、脂聯(lián)素等在OCN對血糖代謝的整體調(diào)控機制中也發(fā)揮著重要的作用。現(xiàn)從分子水平就這些已有結(jié)果并結(jié)合臨床中人血清OCN含量與血糖代謝的相關(guān)性研究進行較為全面的論述。

1 胰島素信號介導ESP基因?qū)CN活性的調(diào)節(jié)

研究表明，胰島素受體(insulin receptor，InsR)在成骨細胞中表達并能調(diào)節(jié)胰島素的產(chǎn)生[4]，此進一步提示了胰島素信號在OCN調(diào)節(jié)糖代謝過程中的潛在作用。Ferron等[7]研究發(fā)現(xiàn)小鼠成骨細胞中的OST-PTP可以InsR為底物使其去磷酸化，抑制其與胰島素的結(jié)合，從而實現(xiàn)ESP基因?qū)σ葝u素信號的調(diào)控。同時，在成骨細胞中敲除InsR基因后，InsRfosb-/-小鼠表現(xiàn)出明顯的高血糖，而β細胞增殖水平、血清胰島素濃度及機體葡萄糖耐量均出現(xiàn)下降。這與成骨細胞中OCN表達缺失的OCN-/-小鼠表型近乎相同，而盡管InsRosb-/-小鼠中OCN的表達及血清中含量并未改變，ucOC水平卻出現(xiàn)下降。后續(xù)雙敲除OCN基因與InsR基因的OCN+/-InsRosb+/-小鼠可表現(xiàn)出糖代謝平衡受損及低ucOC含量，表明InsR與OCN可能作用于相同的通路，且InsR的缺失直接導致了ucOC濃度的降低。此外，成骨細胞中缺失ESP基因的ESP-/-小鼠出現(xiàn)胰島素信號表達上調(diào)，InsR磷酸化作用增強，在特異性去除InsR的一個等位基因后也可糾正其高胰島素分泌量及低血糖表現(xiàn)[7]。由此證實，胰島素信號作用于OCN上游進而增強OCN活性，其與ESP基因及OCN作用于相同的分子通路并介于兩者之間，參與對OCN生物活性的調(diào)節(jié)。

2 胰島素信號：通過促進骨質(zhì)吸收增加OCN活性

I型膠原交聯(lián)末端肽(C-terminal cross-linking telopeptide of type I collagen， CTx)作為一種反映骨質(zhì)吸收的特異性標志物，臨床中常被用作評價骨質(zhì)疏松療效的指標[8]。但InsRosb-/-小鼠表現(xiàn)為低骨量且血清中CTx濃度降低，而在ESP-/-小鼠中CTx卻表達上調(diào)，此進一步指出了胰島素信號可能存在的促骨質(zhì)吸收作用[7]。人叉頭框蛋白O1(forkhead box O1，F(xiàn)oxO1)是一種常作用于InsR下游的轉(zhuǎn)錄因子，其能抑制胰島素在胰腺、脂肪、肌肉等不同組織中發(fā)揮各自的生物學效應[9-10]。深入研究表明，胰島素與InsR結(jié)合可以抑制FoxO1的磷酸化，進而減少骨保護素的產(chǎn)生，使得核因子κB受體活化因子配體生成增多并最終導致骨質(zhì)吸收的增加[7]。同時，破骨細胞中的2個特異性蛋白T細胞免疫調(diào)節(jié)因子1(T-cell immune regulator 1，Tcirg1)和組織蛋白酶K在InsRosb-/-小鼠中表達下降，而在ESP-/-小鼠中卻出現(xiàn)上調(diào)，也更為有力地支持了上述觀點[11]。

Tcirg1基因編碼產(chǎn)生的空泡質(zhì)子泵可對骨細胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)進行酸化進而誘發(fā)骨質(zhì)吸收，而Tcigr1表達缺失的oc/oc小鼠可導致骨硬化癥，且伴有明顯的血清低胰島素含量等糖代謝受損表現(xiàn)。后續(xù)研究證實，破骨細胞性骨吸收陷窩自身的酸性環(huán)境(pH約為4.5)可促進ECM的酸化，從而引起骨基質(zhì)中的OCN脫羧化形成ucOC及OCuc并最終釋放入血。而將oc/oc小鼠的骨髓造血干細胞注入野生型小鼠后，骨質(zhì)硬化、糖耐量受損、血中ucOC濃度持續(xù)性下降等相關(guān)表型的出現(xiàn)，則證實了Tcirg1缺失所引起的ECM酸化可以下調(diào)OCN的活性[12]。綜合來看，OCN作為一種促胰島素分泌劑，其誘發(fā)生成的大量胰島素反過來可通過與InsR結(jié)合促進骨質(zhì)吸收，進而使得脫羧化的OCN進入血液并對血糖代謝發(fā)揮其正性作用。

3 胰島素信號上調(diào)成骨細胞中OCN基因的表達

InsRosb-/-小鼠表現(xiàn)出低骨量，且成骨細胞伴有一定程度的分化缺陷，表明胰島素信號的介導可能會影響成骨細胞的分化進程及功能等[13]。Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2(Runt-related transcription factor 2，Runx2)作為一種調(diào)節(jié)成骨細胞分化的轉(zhuǎn)錄因子，可誘使骨髓間充質(zhì)干細胞向成骨細胞分化[14]。Fulzele等[13]研究發(fā)現(xiàn)無InsR的成骨細胞在分化時Runx2表達下調(diào)，其與OCN基因啟動子的結(jié)合率也下降，而經(jīng)胰島素處理后兩者均顯著增強。同時，成骨細胞中OCN mRNA的表達在胰島素作用時增加6倍，Runx2卻不受影響，這進一步提示胰島素信號介導OCN基因的表達可能是部分通過上調(diào)Runx2的活性實現(xiàn)的，但并非直接作用于Runx2。后續(xù)實驗顯示，胰島素作用后的成骨細胞中Twist2 mRNA表達下調(diào)，且缺失InsR后Runx2與Twist2的結(jié)合增多并伴有Runx2活性降低，鑒于Twist2 作為一種Runx2活性抑制劑[15]，可進一步證實胰島素信號通過抑制Twist2的表達進而增加Runx2的活性，最終促進成骨細胞自身的增殖分化[13]。然而，最近Okazaki等[14]提出Runx2可抑制成骨細胞分化而使其停留在骨細胞這一不成熟階段。Freude等[16]在也發(fā)現(xiàn)，葡萄糖及胰島素同時存在時，OCN及Runx2表達的降低可使人成骨細胞活性下降，但轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)卻生成增加，而阻斷TGF-β信號即可恢復成骨細胞原有活性，此表明了TGF-β可能存在的對Runx2的負性調(diào)節(jié)。因此，關(guān)于Runx2是否能作為連接胰島素信號與成骨細胞的分化成熟之間的樞紐仍有待深入研究，而TGF-β在其中的作用也為后續(xù)研究提供了新的思路。

臨床中，糖尿病人群常因成骨細胞活性降低而引發(fā)骨質(zhì)疏松，而骨質(zhì)的丟失易引起OCN含量的下降，由此可能產(chǎn)生的對血糖代謝的影響也是不容忽視的[17]。Fulzele等[13]發(fā)現(xiàn)胰島素信號的表達對于小鼠出生后骨質(zhì)的形成是不可或缺的，3周齡的InsRosb-/-小鼠易因成骨細胞數(shù)量明顯減少而導致松質(zhì)骨量及厚度降低，但破骨細胞數(shù)量卻不受影響，這在一定程度上證實InsR的缺失對于成骨細胞的調(diào)節(jié)從小鼠出生后就存在并且較為顯著。同時，在6周齡時成骨細胞數(shù)量的輕度增加[13]，再次指出了胰島素信號在對骨代謝的調(diào)控過程中可能存在的變化。Irwin等[18]在對全身性InsR表達缺失的小鼠研究時發(fā)現(xiàn)，6月齡小鼠皮質(zhì)骨區(qū)出現(xiàn)增大但不影響其整體骨量，且InsR的表達下調(diào)并非是導致1型糖尿病(type 1 diabetes，T1D)骨質(zhì)流失的主要原因。最近，Coe等[19]研究胰島素2(insulin-2，Ins2)基因突變的Ins2+/-小鼠時也指出，其在出生后近5周即可自發(fā)形成T1D，并在10周齡時因T1D所致的成骨細胞活性降低而引起股骨及脛骨松質(zhì)骨量減少，但皮質(zhì)骨量無任何變化。目前關(guān)于糖尿病所引起的骨質(zhì)流失的具體機制尚未明確，同時，盡管上述不同研究對小鼠骨量測定的時間不統(tǒng)一，功能缺失的基因也并非一致，但基于InsR及Ins2均存在于胰島素信號系統(tǒng)中，深入探討該信號在不同階段對成骨細胞自身功能、活性等的調(diào)控，并結(jié)合其可能通過影響OCN水平進而發(fā)揮對血糖代謝的調(diào)節(jié)，將為糖尿病性骨質(zhì)流失及糖尿病患者自身血糖控制的后續(xù)研究提供新的理論依據(jù)。

4 脂聯(lián)素增加外周組織對胰島素的敏感性

脂聯(lián)素作為一種特異性脂肪因子，可抑制肝糖原合成，促進脂肪酸在肝臟及骨骼肌中的氧化，并增加骨骼肌的葡萄糖攝人量，從而提高外周組織對胰島素的敏感性，臨床中常用的噻唑烷二酮類降糖藥物也可部分通過增加脂聯(lián)素的生成以發(fā)揮其效應[20]。通常胰島素分泌過多會因InsR表達下調(diào)而引起其外周敏感性降低，但在ESP-/-小鼠的肌肉、肝臟及脂肪中卻表現(xiàn)出敏感性增加[21]。深入研究顯示ESP-/-小鼠脂肪組織中脂聯(lián)素基因的表達明顯上調(diào)，血清中脂聯(lián)素含量也增加至正常時的2倍，但在OCN-/-小鼠中卻出現(xiàn)下降并伴有胰島素敏感性的降低。后續(xù)在對野生型小鼠持續(xù)輸注重組OCN時發(fā)現(xiàn)，輸注速率為0.3 ng/h和3.0 ng/h時胰島素敏感性顯著上升且在該濃度范圍內(nèi)脂聯(lián)素的表達呈劑量依賴性上調(diào)[5]，此進一步證實外周組織中OCN對胰島素的增敏作用至少部分是通過脂聯(lián)素的生成增加實現(xiàn)的。臨床中，一些研究已證實人血清OCN含量與脂聯(lián)素水平及高胰島素敏感性之間存在正相關(guān)性，而脂聯(lián)素的增加能改善胰島素敏感性也已得到驗證[22-23]。然而，現(xiàn)階段用于評價OCN與胰島素敏感性相關(guān)性仍主要根據(jù)穩(wěn)態(tài)模式評估-胰島素抵抗指數(shù)，而限于該方法對胰島素分泌時的動態(tài)變化及β細胞嚴重受損情況下的評估缺乏一定的準確性，使得其與另一常用的高胰島素正葡萄糖鉗夾試驗法所得結(jié)果往往不一致[24]。盡管最近Hwang等[24]采用了口服葡萄糖耐量實驗在不同時段對胰島素敏感性進行動態(tài)檢測，其特異性也仍需深入研究，而本實驗也第一次指出雖然血清中脂聯(lián)素濃度與OCN含量呈正相關(guān)，且胰島素敏感性也出現(xiàn)上調(diào)，但該效應并不依賴于脂聯(lián)素表達的增加。此外，Schwetz等[1]指出ESP-/-小鼠因耗能增加也可促進胰島素敏感性的增加，考慮到OCN先前被認為是運動可以改善胰島素敏感性的主要原因，由此可見，脂聯(lián)素是否與人體外周組織胰島素敏感性的增加相關(guān)，且OCN表達上調(diào)誘發(fā)的耗能增加是否也通過脂聯(lián)素參與對血糖的調(diào)節(jié)也仍將會是后續(xù)研究亟待解決的問題。

5 脂聯(lián)素是一種潛在的促胰島素分泌劑

脂聯(lián)素受體1、2可在人胰島β細胞中表達，但Staiger等[25]研究發(fā)現(xiàn)，人血清中脂聯(lián)素在正常及葡萄糖刺激的情況下與胰島素的分泌量無明顯相關(guān)性，這提示我們脂聯(lián)素對胰島素分泌的影響可能是不存在的。而Gu等[26]在對大鼠胰島進行體外培養(yǎng)時指出，葡萄糖濃度達16.7 mmol/L時，脂聯(lián)素可促進腺苷酸活化蛋白激酶 (adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK) 的磷酸化進而增加胰島素的分泌。后續(xù)研究中，Okamoto等[27]發(fā)現(xiàn)在葡萄糖濃度為5.6 mmol/L時，脂聯(lián)素能使小鼠β細胞分泌的胰島素分泌量增至原有2～3倍，但其不影響AMPK的活性，同時對C57BL/6小鼠行靜脈內(nèi)注射脂聯(lián)素后可使其胰島素產(chǎn)生量增加至正常時的1.6倍，這些結(jié)果表明脂聯(lián)素促進胰島素分泌是在葡萄糖濃度相對較低時實現(xiàn)的，而并非通過增加AMPK活性所致，這也與Gu等的研究結(jié)果相悖。最進，國內(nèi)研究[28]指出lipin 1 (LPIN1) 作為一種新的脂肪因子，AMPK的磷酸化可增強其表達進而影響糖脂代謝，降低胰島素抵抗。王梅等[29]更是首次證實了在葡萄糖和胰島素濃度分別低于30 mmol/L及1×10-7mmo/L時，較高濃度的葡萄糖和胰島素均能抑制心肌細胞中脂聯(lián)素的表達。目前關(guān)于脂聯(lián)素能否作為一種促胰島素分泌劑仍存在爭議，體內(nèi)外實驗中所采用的評估方法各異可能也是導致結(jié)果不一的原因。但考慮到OCN能促進脂聯(lián)素基因的表達，深入探討脂聯(lián)素在不同部位及不同血糖濃度情況下與胰島素分泌量的相關(guān)性，并且結(jié)合AMPK及其下游分子通路在此過程中的潛在作用，將為OCN促進胰島素分泌這一生物學效應的研究指明新的方向，也為后續(xù)闡明OCN對糖代謝的調(diào)控機制提供了新的可能。

6 OCN與糖代謝在臨床中的相關(guān)性

人體血液中OCN的含量變化受多種因素的影響，如年齡、性別、種族、吸煙史、體脂水平、季節(jié)、氣候等，目前的一些臨床研究顯示人血清中OCN含量與空腹血糖水平、空腹胰島素水平、糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)濃度及外周胰島素抵抗呈負相關(guān)，而在2型糖尿病(type 2 diabetes，T2D)患者中OCN濃度明顯降低，這在很大程度上與動物實驗所得結(jié)果保持一致，整體上也仍能反映出OCN對人體血糖代謝的正性調(diào)節(jié)作用[30-31]。然而，Thrailkill等[2]發(fā)現(xiàn)T1D患者血清中ucOC濃度與高表達的CTx及低濃度HbA1c存在相關(guān)性，但與同年齡層的正常人群相比，ucOC及cOC水平在2組人群中均無差異。同時，Shea等[22]在對無糖尿病的老年人群隨訪3年后指出，OCuc與外周胰島素抵抗無明顯相關(guān)性。因此，在更大范圍和不同年齡層次的人群中就OCN在T1D和T2D患者中可能存在的濃度差異以及其對血糖的調(diào)節(jié)仍有待探討?，F(xiàn)階段研究大多集中于血清中總OCN水平的變化，而OCuc、ucOC、cOC或是總OCN對人體血糖的調(diào)節(jié)作用抑或是其中的一些共同參與所產(chǎn)生的效應仍屬未知, 結(jié)合先前研究所提出的ucOC與總OCN與胰島素敏感性的增加相關(guān)，且OCuc與胰島素分泌相關(guān)，不同形式的OCN與特異性反映血糖代謝的不同指標之間可能存在的聯(lián)系則顯得尤為重要[1,20,22,24,32]。考慮到Ferron等[5]證實重組OCuc在低濃度(0.3 μg/L)時可促進β細胞增殖及胰島素的生成，而在濃度為10或30 μg/L時又可增加胰島素敏感性，人血清中OCN發(fā)揮正性調(diào)節(jié)糖代謝效應時的最適濃度也將是后續(xù)研究的重點。

OCN含量的變化可能是一種相對短暫、對人體血糖失衡時的代償性、適應性變化，一定程度上可以起到積極的作用，而其來源于骨，進一步表明機體各系統(tǒng)、器官可能扮演的其它角色[3]。通過對患有妊娠期糖尿病的女性患者的研究，Winhofer等[33]發(fā)現(xiàn)患者血清OCN濃度更高但在產(chǎn)后12周后又恢復至正常水平，而短暫增加的OCN也被認為是對糖耐量受損的一種適應性的變化。OCN活性的上調(diào)有賴于骨質(zhì)吸收的增加，而服用抗骨質(zhì)疏松藥物可引起血清ucOC含量下降，但最近Fernández-Real等指出女性患者服用雙膦酸鹽類藥物等時血糖水平未出現(xiàn)明顯變化，因此就該類藥物是否因影響ucOC濃度進而對血糖平衡產(chǎn)生調(diào)控效應仍有待進一步的證實[3,32]。

7 結(jié)語與展望

OCN在成骨細胞中特異性表達，具有生物活性的ucOC及OCuc在進入血液后可促進β細胞增殖，增加胰島素分泌，并通過上調(diào)脂聯(lián)素的表達進而改善外周組織對胰島素的敏感性。研究證實生成增多的胰島素反過來能與成骨細胞中的InsR結(jié)合，經(jīng)胰島素信號的介導上調(diào)OCN基因的表達，并促進ucOC和OCuc再次釋放入血，同時，InsR的活性受ESP基因的負性調(diào)控，而脂聯(lián)素自身可能也能作為一種潛在的促胰島素分泌劑參與OCN對機體血糖代謝的調(diào)節(jié)，見圖1。盡管目前就OCN對糖代謝的具體調(diào)控效應仍存有質(zhì)疑，但現(xiàn)有的大部分臨床研究仍支持OCN對血糖平衡的正性調(diào)控效應。成骨細胞調(diào)節(jié)血糖代謝可能只是部分通過OCN實現(xiàn)的，其分泌產(chǎn)生的其它分子也可能參與其中，而體外研究中也已證實脂肪組織同樣能表達cOC及ucOC[1]。因此，結(jié)合潛在的OCN受體[31]，深入研究成骨細胞對血糖水平的調(diào)節(jié)及可能產(chǎn)生OCN的不同器官、組織在其中發(fā)揮的作用，將進一步完善OCN對機體血糖糖代謝的調(diào)節(jié)機制，也可為未來臨床治療糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥如骨質(zhì)疏松等提供新的治療策略。

Figure 1. Specific mechanism in osteocalcin for regulation of glucose metabolism.

圖1OCN調(diào)節(jié)糖代謝過程的具體機制

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Researchprogressinregulationofglucosemetabolismbyosteocalcin

DAI Xiao-yu1,2, TENG Hua-jian2, XU Xing-quan1,2, YAO Yao1, GE Qi-ting2, JIANG Qing1,2

(1BoneandJointDiseaseCenter,2LaboratoryforBoneandJointDiseases,DrumTowerHospitalAffiliatedtoMedicalSchoolofNanjingUniversity,Nanjing210008,China.E-mail:jiangqing112@hotmail.com)

Osteocalcin (OCN) is a non-collagenous protein, which is synthesized and secreted by osteoblasts and closely associated with bone metabolism. Previously, blood circulation-derived OCN has been confirmed to promote β-cell proliferation, enhance insulin secretion, and improve insulin sensitivity by increasing the expression of adiponectin. Recent studies indicate that insulin signaling in the regulation of OCN activity mediated by osteoblasts is through the enterococcal surface protein (ESP) gene to increase the expression ofOCNgene and enhance OCN activity by favoring bone resorption. Meanwhile, adiponectin may also behave as a kind of insulin secretagogue potentially. Intense researches on the specific mechanism concerning the effects of insulin signaling and adiponectin during the process of glucose homeostasis by OCN may provide new therapeutic targets for treating diabetes and its related complications.

骨鈣素; 葡萄糖代謝; 胰島素信號; 脂聯(lián)素

Osteocalcin; Glucose metabolism; Insulin signaling; Adiponectin

R363

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2013.05.033

1000- 4718(2013)05- 0952- 06

2012- 12- 11

2013- 03- 26

國家杰出青年科學基金資助項目(No. 81125013)

△通訊作者 Tel: 025-83317016； E-mail: jiangqing112@hotmail.com