古雙喜，段 婷，喬 恒，陳金芳，巨修練

（武漢工程大學化工與制藥學院，湖北省新型反應器與綠色化學工藝重點實驗室，湖北 武漢 430074）

0 引 言

羅格列酮（Rosiglitazone，1，見圖1），化學名為（±）－5－［［4－［2－（甲基－2－吡啶氨基）乙氧基］苯基］甲基］－2，4－噻唑烷二酮，是由英國SmithKline Beecham制藥公司在對環(huán)格列酮（Ciglitazone）的代謝物進行結(jié)構(gòu)修飾時發(fā)現(xiàn)的一種新的噻唑烷二酮類胰島素增敏劑［1］，于1999年5月以馬來酸羅格列酮（Rosiglitazone Maleate，2，見圖1）的形式被FDA批準上市，用于非胰島素依賴型（NIDDM型／Ⅱ型）糖尿病的治療.馬來酸羅格列酮通過與過氧化物酶增生活化受體γ（PPARγ）結(jié)合而發(fā)揮藥理作用，通過激活脂肪組織的PPARγ受體減少游離脂肪酸的生成，提高組織的胰島素敏感性［2］.羅格列酮對PPARγ的親合力約為同類藥物吡格列酮的30倍，曲格列酮的100倍［3］.因其藥效強，服藥量小，極性肝損害作用小，多年位居世界Top 200暢銷藥物前列.

國內(nèi)外文獻中報道的1和2的合成方法較多，本文根據(jù)不同的起始原料及合成工藝綜述和歸納了1和2及其關(guān)鍵中間體的合成路線.

圖1 羅格列酮及其馬來酸鹽的化學結(jié)構(gòu)Fig.1 Chemical structures of Rosiglitazone and its maleate

1 以2，5－二溴吡啶（3）為原料

3與2－（甲基氨基）乙醇（4）在150℃條件下反應18h即可以定量的收率得到2－［（5－溴－2－吡啶基－甲基－氨基］－乙氧基｝－苯甲醛（5）；粗品5不經(jīng)分離在60%氫化鈉作用下與4－氟苯甲醛（6）發(fā)生親核取代反應得到4－｛2－［（5－溴－2－吡啶基）－甲基－氨基］－乙氧基｝－苯甲醛（7），收率為72%；7與2，4－噻唑烷二酮（8）在哌啶的乙醇溶液中發(fā)生Knoevenagel反 應 以 62% 的 收 率 得 到 5－（4－｛2－［（5－溴－2－吡啶基）－甲基－氨基］－乙氧基｝－亞芐基）－噻唑烷－2，4－二酮（9）；9在 DMF溶劑中經(jīng)鈀碳催化氫化得到1（圖2），收率為43%［4］.該法反應條件比較溫和，但是原料4價格較貴，且原料4的C－5位溴原子在最后一步反應中須脫除，原子經(jīng)濟性不高.

圖2 由2，5－二溴吡啶合成1的路線Fig.2 Synthetic route of 1from 2，5－dibromopyridine

2 以2－溴吡啶（10）或2－氯吡啶（16）為原料

文獻［5］報道了以10為原料的兩條合成路線，其中一條路線如圖3所示：以10和4在120～130℃條件下反應得到2－（甲基－2－吡啶基－氨基）－乙醇（11），收率為68%；11和對硝基氯苯在60%氫化鈉作用下反應得到甲基－［2－（4－硝基－苯氧基）－乙基］－2－吡啶基胺（12），收率為87%；12在鈀碳和85%水合肼的作用下以90%的收率還原得到［2－（4－氨基－苯氧基）－乙基］－甲基－2－吡啶基胺（13）；13和烯丙酸乙酯、亞硝酸鈉在濃鹽酸及氧化亞銅的作用下發(fā)生 Meerwin芳基化反應得到2－氯－3－｛4－［2－（甲基－吡啶－2－基－氨基）－乙氧基］－苯基｝－丙酸乙酯（14），收率為48%；14和硫脲在醋酸鈉的作用下以82%的收率反應得到2－亞氨基－5－｛4－［2－（甲基－2－吡啶 基－氨 基）－乙 氧 基］－芐 基｝－噻 唑 烷－4－酮（15）；15經(jīng)鹽酸水解后得到1，收率為85%；1在乙醇溶劑中與馬來酸發(fā)生成鹽反應得到2，收率為94%［5］.該路線中第二步反應須用到氫化鈉，且Meerwin芳基化反應收率較低，因此缺乏競爭力.

和文獻［5］報道的另一條路線類似，以10或2－氯吡啶（16）為原料制備1的大部分合成路線［6－9］中都經(jīng)由中間體11和關(guān)鍵中間體4－［2－（甲基－2－吡啶基氨基）－乙氧基］－苯甲醛（18，見圖4），18再經(jīng)過縮合反應、還原反應得到1.

圖3 由2－溴吡啶合成2的路線Fig.3 Synthetic route of 2from 2－bromopyridine

圖4 由11經(jīng)關(guān)鍵中間體18合成1的路線Fig.4 Synthetic route of 1via key intermediate 18from 11

首先，10和4在120℃條件下反應得到11，收率為68%［5］.16與4在150℃條件下反應也可得到11，收率高達95%［1］.接下來，如圖4所示，11和4－氯苯腈在氫化鈉作用下以78.2%的收率得到4－［2－（甲基－2－吡啶基－氨基）－乙氧基］－苯腈（17）；17于甲酸溶液中在雷尼鎳作用下得到18，收率為82%［6］.11與4－氟苯甲醛在氫化鈉（收率72%）［1］或 氫 氧 化 鉀 （收 率 52%）［7］或 氫 氧 化 鉀／TBAHS／微波條件（收率90%）［8］下反應均可直接得到18.11和4－硝基苯甲酸乙酯在60%氫化鈉作用下反應得到4－［2－（甲基－2－吡啶基－氨基）－乙氧基］苯甲酸乙酯（21），收率為83%；21經(jīng)氫化鋁鋰還原可得到4－［2－（甲基－2－吡啶基－氨基）－乙氧基］苯酚（22），收率幾乎定量；22經(jīng)2，2，6，6－四甲基哌啶氧化物（TEMPO）氧化得到中間體18，收率為90.5%［9］.

18和2－亞氨基－4－噻唑烷酮的縮合反應在哌啶作溶劑條件下以93%的收率得到4－亞氨基－5－｛4－［2－（甲基－2－吡啶基－氨基）－乙氧基］－亞芐基｝噻唑烷－2－酮（19）；19于甲酸和甲磺酸中經(jīng)鈀碳催化氫化還原得到15，收率為87.1%；15經(jīng)鹽酸水解以95.6%的高收率得到1［10］.18和8在哌啶乙酸鹽作用下發(fā)生Knoevenagel縮合反應得到5－（4－｛2－［（5－溴－2－吡 啶 基）－甲 基－氨 基］－乙 氧 基｝－亞 芐基）－噻唑烷－2，4－二酮（20），收率為95%［1］；20在金屬鎂的作用下發(fā)生還原反應得到1［1，5，8］.18與偏亞硫酸鈉鹽反應得到羥基（4－｛2－［甲基（2－吡啶基）氨基］乙氧基｝苯基）甲磺酸鈉；再和8在哌啶乙酸鹽中發(fā)生縮合反應得到20［11］；20再經(jīng)10%鈀碳催化劑還原反應即可得到1［7］.上述路線中，以廉價的16為原料，依次經(jīng)過中間體11、18和20制備1的合成路線各步反應收率較高，操作簡便，易于工業(yè)放大，最具有吸引力.

3 以4－羥甲基苯酚（23）為原料

以4－羥甲基苯酚的合成路線如圖5所示.23在碳酸鉀的作用下與碘乙酸乙酯反應得到2－［4－（羥甲基）苯氧基］乙酸乙基酯（24），收率為96%；24于甲胺的四氫呋喃溶液中發(fā)生氨解反應，以定量的收率得到2－［4－（羥甲基）苯氧基］－N－甲基乙酰胺（25）；25在硼烷的四氫呋喃溶液中加熱24h后與鹽酸二乙胺反應得到4－［2－（甲基氨基）乙氧基苯基］甲醇（26），收率為84%；26和2－氟吡啶在120℃條件下反應以82%的收率得到｛4－［2－（甲基吡啶－2－基氨基）乙氧基］苯基｝甲醇（27）；27在聚合物負載的鉻酸條件下氧化得到18，收率為86%；18和8在哌嗪基甲基聚苯乙烯作用下發(fā)生Knoevenagel縮合反應，以定量的收率得到20；20再經(jīng)氫氧化鈀催化還原，以82%的收率得到1［12］.該路線中需用到毒性較大的硼烷和價格較高的2－氟吡啶，且樹脂催化劑在反應釜中易于磨損并引起分離困難，因此該路線不適于工業(yè)化.

圖5 由23合成1的路線Fig.5 Synthetic route of 1from 23

從3制備2的還原反應還可采用多種還原體系，如5%鈀碳（收率75%）［13］、硼氫化鋰（收率80%）［14］、三仲丁基硼氫化鋰（收率79%）［15］、氯化鈷／硼氫化鉀／氫氧化鈉（收率96%）［16］、六水合氯化鈷／丁二酮肟（DMG）／硼氫化鈉／氫氧化鈉（收率＞90%）［17］、酵母菌［18－19］、亞硫酸氫鈉［20］及2，6－二甲基－1，4－二氫吡啶－3，5－二羧酸二乙酯［21－23］等.其中以5%鈀碳催化劑較為理想，不僅反應液與催化劑易于分離，而且催化劑還可以多次回收套用.

4 以4－羥基苯甲醛（28）為原料

以28為原料合成1主要有兩條合成路線.第一條路線是如圖6所示.

圖6 由28合成1的路線Fig.6 Synthetic route I of 1from 28

28和N－芐基－2，4－噻唑烷二酮于甲苯中回流得到3－芐基－5－（4－羥基亞芐基）－2，4－噻唑烷二酮（29）；粗品29不經(jīng)分離在 N，N＇－二環(huán)己基碳二亞胺（DCC）作用下和4反應得到3－芐基－5－［4－（2－甲基氨基－乙氧基）亞芐基］－2，4－噻唑烷二酮（30），兩步反應收率為78%；30在氫氧化鈉作用下反應得到5－［4－（2－甲基氨基－乙氧基）亞芐基］－2，4－噻唑烷二酮（31），收率為73%；31和16在氮氣保護下于130℃反應得到20，收率為93%；20經(jīng)金屬鎂還原以78%的收率得到1［24］.該路線中醚化反應要用到DCC，還原反應用到金屬鎂，成本較高.

第二條路線如圖7所示：28和氯甲基樹脂負載的2，4－噻唑烷二酮在哌啶醋酸的苯溶液中反應得到32；32和 N－笏甲氧羰基－N－甲基－2－氨基乙醇在哌啶作用下反應得到33；33在三正丁胺作用下和2－氟吡啶反應得到34；34在三氟乙酸（TFA）和癸二酸二甲酯（DMS）作用下脫去樹脂部分得到20；20再經(jīng)金屬鎂還原得到1；34也可在甲苯中經(jīng)銅絡合物［（Ph3P）CuH］6催化作用還原得到35；35經(jīng)三氟乙酸（TFA）和癸二酸二甲酯（DMS）作用脫去樹脂部分得到1［25］.該路線較復雜冗長，負載反應物的樹脂在制備和脫除樹脂部分時均增加了反應操作，不是理想的方法.

5 以4－氟苯甲醛（36）為原料

圖7 由28合成1的路線IIFig.7 Synthetic route II of 1from 28

文獻［26］報道了6和8在低溫共熔物中發(fā)生Knoevenagel縮合反應得到5－（4－氟亞芐基）－2，4－噻唑烷－二酮（36），收率為93%；文獻［27］報道了6和8在固體堿KF－Al2O3和微波的條件下反應以96%的收率得到36；而在文獻［28］中，6和8在氫氧化鋰和氧化鋁的作用下也可得36，收率為61%.36和11于二甲基亞砜（DMSO）溶劑中在碳酸鉀作堿的條件下反應得到20，收率為80%；20再經(jīng)鈀碳還原以80%的收率得到1［26］，如圖8所示.

圖8 由36合成1的路線Fig.8 Synthetic route of 1from 36

36和11還可在叔丁醇鉀作堿的條件下反應得到20，收率為85.1%；20再經(jīng)硼氫化鉀、二氯化鈷和氫氧化鈉的作用還原得到1，收率為84.2%［27］.36在金屬鎂的作用下還原得到5－（4－氟芐基）－2，4－噻唑烷－二酮（37）；37和11再經(jīng)氫化鈉作用得到1，收率為54%［28］.對氟苯甲醛相對其它原料而言價格較貴，缺乏競爭力.

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