陳允裔

0 引言

隨著2010版GMP的出臺(tái)，其對(duì)無(wú)菌藥品的生產(chǎn)工藝有了更加嚴(yán)格的規(guī)定，對(duì)生產(chǎn)設(shè)備有了更高的要求。在新版GMP附錄一（無(wú)菌藥品）中，用整個(gè)章節(jié)來(lái)描述“隔離操作技術(shù)”，并且強(qiáng)調(diào)“高污染風(fēng)險(xiǎn)的操作宜在隔離器中完成”?？梢?jiàn)國(guó)家藥品監(jiān)管部門(mén)對(duì)該技術(shù)的倡導(dǎo)和重視，也體現(xiàn)出了國(guó)家對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)的無(wú)菌藥品生產(chǎn)硬件體系標(biāo)準(zhǔn)的提高。相對(duì)于最終滅菌的藥品而言，非最終滅菌的無(wú)菌原料藥的生產(chǎn)存在更大的變數(shù)，每個(gè)操作（特別是一些手動(dòng)操作）在無(wú)菌生產(chǎn)中都存在很大的風(fēng)險(xiǎn)，每個(gè)錯(cuò)誤操作將最終導(dǎo)致產(chǎn)品的污染。

人是最大的污染源與主要傳播者，傳統(tǒng)的A級(jí)潔凈室無(wú)法將人與潔凈環(huán)境分離。隔離技術(shù)實(shí)質(zhì)上是源于第二次世界大戰(zhàn)時(shí)的手套箱，而在戰(zhàn)后，這種適用于核工業(yè)的隔離技術(shù)逐漸被應(yīng)用于制藥工業(yè)、食品工業(yè)、醫(yī)療領(lǐng)域、電子工業(yè)、航天工業(yè)等眾多的行業(yè)。在19世紀(jì)80年代中期，人們就開(kāi)始使用隔離器來(lái)建立無(wú)菌檢驗(yàn)工作環(huán)境。隨著隔離技術(shù)的不斷發(fā)展，其在無(wú)菌分裝領(lǐng)域的應(yīng)用也日漸增加。相較于傳統(tǒng)的A級(jí)潔凈室，隔離技術(shù)能減少操作人員對(duì)A級(jí)環(huán)境的影響，同時(shí)最大程度地降低人員與無(wú)菌藥品的交叉污染，從而保證產(chǎn)品的質(zhì)量。從無(wú)菌原料藥的生產(chǎn)工藝分析，溶解—結(jié)晶—離心—干燥—粉碎各工序都能通過(guò)管道連接，進(jìn)行密閉轉(zhuǎn)運(yùn)，而分裝是整個(gè)流程中的高污染風(fēng)險(xiǎn)操作工序，將隔離技術(shù)應(yīng)用其中，并選擇合適的隔離系統(tǒng)，則能對(duì)原料藥的生產(chǎn)提供很好的無(wú)菌保障。

1 主要的隔離系統(tǒng)介紹

1.1 Isolator隔離器

Isolator隔離器內(nèi)部的凈化空氣等級(jí)為“A”級(jí)，周?chē)谋尘碍h(huán)境空氣質(zhì)量最低為“D”級(jí)。本身具有溫度和濕度調(diào)節(jié)系統(tǒng)，擁有自己的壓力調(diào)節(jié)裝置，可以根據(jù)不同的醫(yī)藥產(chǎn)品在各個(gè)隔離室工作間形成不同的工作氣壓作為生產(chǎn)保護(hù)。隔離器從根本上將藥品與操作人員隔離開(kāi)來(lái)。物品通過(guò)無(wú)菌傳遞進(jìn)入隔離器，整個(gè)傳遞過(guò)程中可保持隔離器內(nèi)部空間和外部環(huán)境完全隔離。操作人員通過(guò)隔離的手套、半身衣，甚至是全身衣對(duì)隔離器內(nèi)的物品進(jìn)行操作。隔離器通過(guò)VHP對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行自身消毒滅菌。

1.2 RABS系統(tǒng)

RABS系統(tǒng)分為開(kāi)放式和封閉式2種，即為：Open-RABS和Closed-RABS。密閉式隔離器連接有附屬設(shè)備進(jìn)行物料轉(zhuǎn)移，而開(kāi)放式隔離器有開(kāi)口，但被設(shè)計(jì)成相對(duì)正壓的方式使隔離器內(nèi)部環(huán)境與周邊環(huán)境相隔離。RABS系統(tǒng)是相對(duì)密閉的，處在背景區(qū)域內(nèi)的操作人員無(wú)法正常進(jìn)入A級(jí)生產(chǎn)區(qū)域，起到了明顯的隔離作用。在生產(chǎn)過(guò)程中，使用隔離手套，操作人員的呼吸等人體產(chǎn)生的污染風(fēng)險(xiǎn)被隔離，污染藥品的可能性大大降低。RABS根據(jù)不同的類(lèi)別，可以采用系統(tǒng)自身消毒滅菌，或與潔凈室一起消毒滅菌的方式。

2 各類(lèi)隔離系統(tǒng)的特點(diǎn)

2.1 Isolator隔離器和RABS隔離系統(tǒng)的區(qū)別

Isolator隔離器和RABS隔離系統(tǒng)方式的區(qū)別在于隔離的方式和隔離程度。RABS的結(jié)構(gòu)是相對(duì)開(kāi)放的，即使是封閉的Closed-RABS其封閉也是相對(duì)的。在生產(chǎn)過(guò)程中利用手套箱進(jìn)行必要的操作時(shí)，Isolator隔離器是不允許開(kāi)啟小門(mén)的，因外部環(huán)境微生物而引起污染的風(fēng)險(xiǎn)是極低的。而RABS雖然也是通過(guò)手套箱進(jìn)行操作，但是生產(chǎn)過(guò)程中必要情況下是可以開(kāi)啟小門(mén)進(jìn)行干預(yù)的。正是由于Isolator在生產(chǎn)過(guò)程中不允許開(kāi)啟小門(mén)，而利用手套箱進(jìn)行操作可觸及的范圍有限，從而限制了Isolator的應(yīng)用。另一方面，由于Isolator隔離器的背景環(huán)境要求D級(jí)或C級(jí)，相對(duì)于B級(jí)背景下的RABS來(lái)說(shuō)，操作人員的更衣程序不需要太嚴(yán)格，可以實(shí)現(xiàn)多個(gè)進(jìn)出通道。

2.2 Open-RABS和Closed-RABS的區(qū)別

Open-RABS（簡(jiǎn)稱(chēng)oRABS）和Closed-RABS（簡(jiǎn)稱(chēng)cRABS）區(qū)別主要在于Closed-RABS比Open-RABS多一塊底板，故密閉性強(qiáng)于Open-RABS。同時(shí)，由于Closed-RABS具有獨(dú)立空調(diào)凈化系統(tǒng)，解決了藥品對(duì)操作人員的潛在危害問(wèn)題。但Open-RABS相對(duì)于Closed-RABS可以實(shí)現(xiàn)完全自控，既提高了生產(chǎn)效率，又縮短了相應(yīng)工藝的時(shí)間。

2.3 隔離系統(tǒng)的選擇原則

尺有所短，寸有所長(zhǎng)。Isolator和RABS兩者沒(méi)有絕對(duì)意義上的優(yōu)劣區(qū)別。對(duì)于無(wú)菌分裝系統(tǒng)來(lái)說(shuō)，不是通過(guò)更多的隔離措施才能確保整個(gè)操作過(guò)程的安全，而是通過(guò)合理的設(shè)計(jì)，使無(wú)菌區(qū)與周?chē)h(huán)境控制成本降低，減少人為干預(yù)，便于維護(hù)管理。隔離系統(tǒng)的選擇，通常應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)規(guī)模、工藝要求、成本與預(yù)算、藥物對(duì)人體的危害程度、藥物的無(wú)菌生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)、潔凈室的運(yùn)行維護(hù)等多個(gè)方面進(jìn)行比較，最終找出合適的方案。

3 RABS系統(tǒng)在無(wú)菌原料藥的應(yīng)用實(shí)例

應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)管理工具分析可知，分裝工序無(wú)菌原料藥生產(chǎn)中的高污染操作工序，也是操作人員與藥品接觸的高概率工序，所以該工序需要在隔離器中完成。由于Isolator的前期投入成本過(guò)大，對(duì)于非毒性、非高致敏性藥物的無(wú)菌分裝工序，RABS仍是首選。

3.1 工藝流程

針對(duì)工藝分析可以有2種隔離系統(tǒng)方案（圖1）選擇，分別是：緩沖oRABS—分裝oRABS—軋蓋oRABS；緩沖oRABS—分裝cRABS—軋蓋oRABS。

經(jīng)滅菌后的鋁桶、外蓋和膠圈等通過(guò)移動(dòng)層流車(chē)，與緩沖oRABS門(mén)進(jìn)行無(wú)縫對(duì)接，保證A級(jí)環(huán)境，并通過(guò)手套箱將這些部件轉(zhuǎn)移至緩沖oRABS內(nèi)自?xún)粢欢〞r(shí)間后備用。經(jīng)整粒后的物料被真空輸運(yùn)至緩沖料倉(cāng)，啟動(dòng)分裝系統(tǒng)程序，自?xún)艉蟮匿X桶、外蓋和膠圈等輸送至分裝oRABS或cRABS內(nèi)進(jìn)行分裝，鋁桶與分裝頭對(duì)接，開(kāi)始充料，系統(tǒng)將自動(dòng)根據(jù)物料的性質(zhì)，執(zhí)行精確的計(jì)量。分裝一桶完畢后，移至加蓋工位并定位，通過(guò)機(jī)械手取內(nèi)蓋，加蓋內(nèi)蓋并壓緊后，再輸送至軋蓋oRABS內(nèi)，通過(guò)手套加外蓋，然后進(jìn)行自動(dòng)軋蓋，完畢后轉(zhuǎn)至下道工序。

3.2 方案比較

2種方案的關(guān)鍵在于核心區(qū)域（分裝工序）是采用cRABS還是oRABS系統(tǒng)，而如何在這2種隔離系統(tǒng)中進(jìn)行選擇，則可對(duì)工藝和成本2方面進(jìn)行評(píng)估。

3.2.1 工藝分析

cRABS采用自循環(huán)方式，經(jīng)過(guò)高效過(guò)濾器過(guò)濾的潔凈無(wú)菌氣流垂直均流于操作區(qū)域，其內(nèi)部壓力大于所在的房間10～15 Pa。雖然oRABS采用潔凈室取風(fēng)，經(jīng)過(guò)頂部的高效過(guò)濾器過(guò)濾，再通過(guò)均流膜后，均勻垂直送至操作區(qū)域，不如cRABS內(nèi)部的絕對(duì)正壓環(huán)境，防止外部空氣的污染，但內(nèi)部相對(duì)與房間的微正壓由取自房間的風(fēng)保持，也與cRABS一樣通過(guò)手套箱操作，減少操作人員和相應(yīng)操作對(duì)無(wú)菌產(chǎn)品的污染，達(dá)到保護(hù)無(wú)菌產(chǎn)品的目的。

cRABS與oRABS之間的氣動(dòng)門(mén)（圖2）采用潔凈壓縮空氣，其氣體的進(jìn)出都通過(guò)密閉的管路通向cRABS外面，可以自動(dòng)實(shí)現(xiàn)門(mén)的開(kāi)關(guān)，但cRABS必須做到相對(duì)密閉，必須人工將物料在cRABS與oRABS之間傳遞，然后進(jìn)行相應(yīng)的操作。然而，oRABS與oRABS之間可采用自動(dòng)門(mén)，與定位光電感應(yīng)連鎖，不僅可以實(shí)現(xiàn)門(mén)的自動(dòng)開(kāi)關(guān)，還可以通過(guò)輥道（圖3）實(shí)現(xiàn)物料的自動(dòng)無(wú)門(mén)檻傳遞。對(duì)于批量加大的產(chǎn)品，oRABS可以完全自動(dòng)控制，方便操作，減少勞動(dòng)力，從而降低了操作人員的人工干預(yù)，提高生產(chǎn)效率，縮短分裝工藝的操作時(shí)間。

由于分裝工序是一個(gè)相對(duì)產(chǎn)塵量大的部位，故在該區(qū)域需要配備粉塵捕集裝置，用于收集分裝過(guò)程中產(chǎn)生的粉塵，防止粉塵飛揚(yáng)對(duì)氣流組織造成影響。無(wú)論是cRABS還是oRABS都需要在內(nèi)部加防塵處理，以保證RABS內(nèi)部的A級(jí)環(huán)境。

3.2.2 成本分析

由于cRABS比oRABS多一塊底板，故在主材成本上cRABS的成本略高于oRABS；cRABS與oRABS采用不同的氣流組織方式，故采用自循環(huán)方式的cRABS無(wú)論在初期的投入還是后期維護(hù)上，其運(yùn)營(yíng)成本均高于oRABS；oRABS可以完全自控，cRABS只能實(shí)現(xiàn)部分自控，故oRABS的自控成本高于cRABS；cRABS必須配備VHP系統(tǒng)進(jìn)行自身自動(dòng)消毒，而oRABS可以同潔凈室一起手動(dòng)消毒，故cRABS的硬件成本高于oRABS。從以上4個(gè)方面可以看出oRABS的成本明顯低于cRABS。

3.3 關(guān)鍵核心區(qū)域（分裝工序）oRABS與c RABS的選擇

從上述2方面的分析，可見(jiàn)oRABS完全可以滿(mǎn)足工藝的要求，并且方便操作，同時(shí)在成本上又明顯具有優(yōu)勢(shì)，所以對(duì)于大批量非毒性、非高致敏性藥物的無(wú)菌分裝工序，可以選擇緩沖oRABS—分裝oRABS—軋蓋oRABS的方案。該方案的整套系統(tǒng)包含物料的無(wú)菌轉(zhuǎn)運(yùn)、分裝、軋蓋等工序的設(shè)備集成。關(guān)鍵操作區(qū)采用ISPE推薦的oRABS保護(hù)，最大程度減少了人員與物料接觸機(jī)率，能夠有效降低產(chǎn)品被粒子和微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)，符合新版GMP要求。設(shè)備安裝在B級(jí)環(huán)境下，整個(gè)工藝過(guò)程物料在相對(duì)密閉或動(dòng)態(tài)A級(jí)環(huán)境的有效保護(hù)下進(jìn)行。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述可以看出，現(xiàn)代高風(fēng)險(xiǎn)無(wú)菌原料藥的分裝工序正逐漸采用隔離操作技術(shù)，其是一種采用物理屏障的手段將受控空間與外部環(huán)境相互隔絕的技術(shù)，為無(wú)菌原料藥生產(chǎn)帶來(lái)一個(gè)高度潔凈、持續(xù)有效的操作空間，它能最大限度地降低微生物、各種微粒和熱原的污染，實(shí)現(xiàn)無(wú)菌原料藥生產(chǎn)過(guò)程的無(wú)菌控制。

［1］國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.藥品GMP指南［M］.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2011

［2］ISPE.Basel ine Phar maceut ical Engineer ing Guide Vol ume 3.2000