張宏梅，崔佰吉，張秀榮 (吉林醫(yī)藥學(xué)院藥學(xué)院，吉林吉林 132013)

鹽酸二甲雙胍是廣泛應(yīng)用于非胰島素依賴型(II型)糖尿病的降糖藥，口服后主要通過降低肝及外周組織對胰島素的敏感度來降低血糖水平，對腺體的正常分泌無影響，還可以降低血清脂肪水平，提高纖維蛋白的活性。但其生物半衰期較短，影響了藥物在體內(nèi)的作用時間。所以本研究采用羥丙甲纖維素(HPMC)作為基本骨架材料，結(jié)合其他輔料，優(yōu)化了鹽酸二甲雙胍緩釋顆粒的制備工藝，為其工業(yè)化生產(chǎn)提供了理論依據(jù)。

1 儀器與試藥

ZRS-8G智能溶出試驗儀(天津市光學(xué)儀器廠);UV-1800紫外可見分光光度計(日本 島津);CAP225D電子天平(Sartorius)。

鹽酸二甲雙胍(天津太平洋化學(xué)制藥有限公司EJ090245)，聚維酮k(PVPk)30(天津市瑞金特化學(xué)品有限公司，20120818)，HPMC(安徽山河輔料有限公司)，微晶纖維素(成都市科龍化工試劑廠，20080925)，硬脂酸鎂(浙江蘇泊爾制藥有限公司，19970313)，其他試劑為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 鹽酸二甲雙胍緩釋顆粒的制備工藝

原輔料分別過100目篩，稱取原料藥和HPMC，采用等量遞增法將原輔料初步混勻，再加入處方量的PVPk30和微晶纖維素，加入適量95%乙醇，制軟材，過16目篩制粒，50℃干燥2 h，再過16目篩整粒，加入0.5%硬脂酸鎂，混勻即得。

2.2 體外釋放度測定方法的建立

參照釋放度測定法(《中國藥典》2010年版二部附錄XD第一法)測定，以水900 mL為溶劑，轉(zhuǎn)速100 r/min，溫度(37 ±0.5)℃，分別于 2、6、12 h 取樣5 mL，取續(xù)濾液1 mL，置10 mL量瓶中稀釋至刻度，在233 nm處測定吸光度，并計算累計釋放量。

2.3 正交實驗設(shè)計

采用L9(34)正交實驗設(shè)計，選取HPMC，PVPk30和微晶纖維素3個因素，每個因素分別選取3個水平，進(jìn)行處方的篩選，以各個處方下顆粒的累計釋放度為考察指標(biāo)進(jìn)行來評價，因素水平表見表1，正交實驗結(jié)果表見表2，方差分析結(jié)果表見表3。

試驗數(shù)據(jù)處理與結(jié)果分析［1］:緩釋制劑的釋放度評價方法有多種，本試驗參照《中國藥典》2010年版二部附錄XIX D緩控釋制劑指導(dǎo)原則的規(guī)定，采用綜合評分法。根據(jù)劑型的作用特點(diǎn)和藥物療效的要求，本試驗采用2、6、12 h 3點(diǎn)的累積釋放量作為評價指標(biāo)，先對不同處方釋放度進(jìn)行評分，再將評分結(jié)果進(jìn)行加權(quán)相加后得出總分，最后采用直觀分析的方法，對結(jié)果進(jìn)行分析。確定3點(diǎn)的釋放標(biāo)準(zhǔn)分別為:2 h的累積釋放度以30%為標(biāo)準(zhǔn)，6 h的累積釋放度以60%為標(biāo)準(zhǔn)，12 h的累積釋放度以90%為標(biāo)準(zhǔn)。本試驗將各時間點(diǎn)的權(quán)重均定為1?？偡?Yi)=|P2-30%|×1+|P6-60%|×1+|P12-90%|×1

表1 鹽酸二甲雙胍緩釋顆粒處方研究因素水平(g)

表2 鹽酸二甲雙胍緩釋顆粒處方研究結(jié)果

表3 鹽酸二甲雙胍緩釋顆粒處方研究方差分析結(jié)果

其中Pt為t小時的累積釋放度，評分值最低者為最優(yōu)，表明釋放量與所定標(biāo)準(zhǔn)最接近。

由實驗結(jié)果可知，三個因素對顆粒的累計釋放度的影響順序分別為:A＞B＞C，各因素的最佳組合為A2B1C1，即HPMC的用量為4 g，PVPk30的用量為0.5 g，微晶纖維素的用量為1 g。

2.4 工藝重現(xiàn)性

按照“2.3”項下的最佳處方量進(jìn)行稱取原輔料，按照“2.1”項下的方法進(jìn)行3批緩釋顆粒的制備，按照“2.2”項下的方法進(jìn)行釋放度的測定，3批緩釋顆粒的累計釋放曲線見圖1。

圖1 鹽酸二甲雙胍累計釋放度測定結(jié)果

3 討論

HPMC作為親水凝膠骨架片緩釋材料的應(yīng)用已得到了充分的發(fā)展，對于影響藥物釋放的因素也有了一定的認(rèn)識［2-5］，本研究采用HPMC作為載體材料進(jìn)行緩釋顆粒的制備，對于鹽酸二甲雙胍的釋放起到了一定的減緩作用。同時在輔料的選擇過程中，使用了PVPk30和微晶纖維素，二者的崩解效果明顯，用量稍多的情況下，使得藥物的釋放速度增加明顯，微晶纖維素的使用可以使顆粒的成型效果非常好，顆粒均勻，但是其用量的控制應(yīng)嚴(yán)格把握。

本研究制備了鹽酸二甲雙胍緩釋顆粒制劑，顆粒制劑由于制劑類型的特殊性，與片劑相比釋放速度較快，但顆粒劑的制備過程相對簡單，工藝程序不復(fù)雜，所以顆粒劑的制備在一定程度上節(jié)約了生產(chǎn)成本，在一定程度能夠促進(jìn)其工業(yè)化進(jìn)程。

［1］晉苗苗，郭慶明，蔣 鳴，等.銀杏內(nèi)酯緩釋片的制備工藝篩選及體外釋放度評價［J］.中國實驗方劑學(xué)雜志，2011，17(5):12-16.

［2］董志超.羥丙基甲基纖維素在凝膠骨架片中的應(yīng)用［J］.國外醫(yī)藥:合成藥、生化藥、制劑分冊，1993，14(1):41-44.

［3］董志超，蔣雪濤.羥丙基甲基纖維素的性質(zhì)對藥物親水性骨架片溶出度的影響［J］.藥學(xué)學(xué)報，1994，29(12):920-924.

［4］董志超，蔣雪濤.羥丙基甲基纖維素的物理性質(zhì)對口服骨架型制劑釋放的影響［J］.國外醫(yī)藥:合成藥、生化藥、制劑分冊，1995，16(2):103-105.

［5］呂 丹，裴元英.羥丙基甲基纖維素-卡波普緩釋親水凝膠骨架片的研制和釋藥影響因素的考察［J］.中國藥學(xué)雜志，2001，36(9):603-606.