崔佰吉，張宏梅，張秀榮 (吉林醫(yī)藥學(xué)院藥學(xué)院，吉林吉林 132013)

黃芩苷(baicalin)是從黃芩根中提取分離出來(lái)的一種黃酮類化合物，臨床主要用于急、慢性肝炎，遷延性肝炎的輔助治療，同時(shí)黃芩苷也具有抑菌、清熱、降壓、鎮(zhèn)靜、利尿、利膽、抗炎抗變態(tài)反應(yīng)、解毒、抗癌反應(yīng)等效能［1］。黃芩苷為難溶性藥物，普通固體制劑生物利用度低［2］。市場(chǎng)上黃芩苷的制劑主要為片劑和膠囊劑，生物利用度相對(duì)較低，存在一定程度上資源的浪費(fèi)，曾有報(bào)道有關(guān)黃芩苷滴丸制劑的制備方法［3-4］，方法均采用聚乙二醇類為基質(zhì)進(jìn)行滴丸的制備。本研究采用混合基質(zhì)，采用與實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中相近的實(shí)驗(yàn)滴丸機(jī)進(jìn)行滴丸的制備，完善了黃芩苷滴丸的制備工藝，使其更加適合工業(yè)化生產(chǎn)的需要，為生產(chǎn)該滴丸提供參考依據(jù)。

1 材料與儀器

黃芩苷(南京澤朗醫(yī)藥科技有限公司南京公司，100521)。PEG6000(聚乙二醇6000)(化學(xué)純 國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，批號(hào):F20100514);PEG4000(聚乙二醇4000)(化學(xué)純國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，批號(hào):F20100322);液體石蠟(藥用輔料吉林江城油脂化工有限責(zé)任公司批號(hào):090504);甲基硅油(分析純黏度500 mm2/S±25 mm2/S天津市瑞金特化學(xué)品有限公司批號(hào):20100514)。

FA1104N電子分析天平(上海精密科學(xué)儀器有限公司);DWJSY-Ⅲ型實(shí)驗(yàn)用滴丸機(jī)(煙臺(tái)康達(dá)爾藥業(yè)有限公司);78X-2型片劑四用測(cè)定儀(上海黃海藥檢儀器廠);游標(biāo)卡尺(最小量度:0.02 mm哈爾濱量具刃具集團(tuán)有限責(zé)任公司)。

2 方法與結(jié)果

2.1 黃芩苷滴丸的制備

將黃芩苷粉末研磨，過(guò)200目篩，加入熔融的基質(zhì)中，攪拌均勻，保持料溫，調(diào)整滴距，然后從滴灌上部的加料口加入藥液，保溫5 min。待冷凝溫度、藥液溫度等達(dá)到制備條件時(shí)，進(jìn)行滴制。滴制完畢后，收集滴丸，除去滴丸表面冷卻劑，即得。

2.2 基質(zhì)不同比例的篩選

聚乙二醇類基質(zhì)，無(wú)生理作用而易溶于體液，能夠促進(jìn)藥物的體內(nèi)釋放速度，同時(shí)提高生物利用度，根據(jù)文獻(xiàn)［5］，PEG400，2000，4000 和 PEG6000 在滴丸制備過(guò)程中比較常用，且聯(lián)合應(yīng)用可以改善滴丸的硬度和成型效果。本研究采用PEG4000和PEG6000聯(lián)合應(yīng)用制備滴丸，結(jié)果表明，PEG6000用量大，基質(zhì)稠度大，滴丸硬度大，但易造成拖尾;而PEG4000用量大，滴丸硬度小。因此采用混合基質(zhì)效果較好，初選PEG4000∶PEG6000比例為1∶1～1∶3，結(jié)果見(jiàn)表1。

2.3 藥物與基質(zhì)比例的篩選

選擇PEG6000∶PEG4000(1∶1)混合物作為基質(zhì)，藥物和基質(zhì)的配比分別為 1∶3、1∶4、1∶5、1∶6進(jìn)行試驗(yàn)。結(jié)果見(jiàn)表2。由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，基質(zhì)的比例越大，越容易滴制，且滴丸的各項(xiàng)指標(biāo)也趨于完善，但考慮到載藥量的減少，這必將加大患者的服用量，在丸成型較好的情況下，應(yīng)盡可能加大藥物所占的比例。因此初選藥物和基質(zhì)比為1∶5為最佳比例。

表1 基質(zhì)不同比例試驗(yàn)結(jié)果

表2 藥物與基質(zhì)不同比例試驗(yàn)結(jié)果

2.4 正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

根據(jù)單因素考察的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，選定基質(zhì)，藥物與基質(zhì)的比例，藥液溫度，冷卻劑溫度四個(gè)因素，每個(gè)因素選3個(gè)水平，采用L9(34)正交試驗(yàn)對(duì)滴丸成型工藝進(jìn)行優(yōu)選，滴口內(nèi)徑2.5 mm，滴盤溫度85℃，滴距5 cm，液體石蠟為冷卻劑，冷卻溫度10℃，冷卻柱高度為100 cm。正交設(shè)計(jì)表見(jiàn)表3。

評(píng)價(jià)指標(biāo):本實(shí)驗(yàn)以滴丸圓整度(Ⅰ)、丸重變異系數(shù)(Ⅱ)、溶散時(shí)限(Ⅲ)，優(yōu)選試驗(yàn)條件。

溶散時(shí)限參考2010版《中國(guó)藥典》方法進(jìn)行測(cè)定。依據(jù)各指標(biāo)的重要性確定其權(quán)重系數(shù)分別為:0.3、0.3、0.4加權(quán)評(píng)分，綜合評(píng)分公式:=(Ⅰ/Ⅰ最大值×0.3+Ⅱ最小值/Ⅱ ×0.3+Ⅲ最小值/Ⅲ ×0.4)×100。綜合評(píng)分為總分100分來(lái)評(píng)定，正交試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表4、5。從表4的直觀分析和表5的方差分析可知，各因素對(duì)滴丸成型影響大小為A＞B＞C，其中A有顯著意義。滴丸的最佳滴制工藝為A1B3C3，即基質(zhì)為PEG4000∶PEG6000(2∶1)，藥物與基質(zhì)的配比為1∶6，滴制溫度為90℃。

2.5 驗(yàn)證試驗(yàn)

按最佳工藝制備3批滴丸樣品，按評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行制劑檢查，結(jié)果見(jiàn)表6。

表3 正交試驗(yàn)中的因素水平

表4 正交試驗(yàn)方案及結(jié)果

表5 方差分析表

表6 驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果

3 討論

由于本滴丸劑的制備采用實(shí)驗(yàn)滴丸機(jī)進(jìn)行，所以有一些實(shí)驗(yàn)過(guò)程中的參數(shù)沒(méi)有經(jīng)過(guò)篩選，直接進(jìn)行試驗(yàn)。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的預(yù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，滴丸成型的影響因素主要是基質(zhì)的比例、主藥與基質(zhì)的配比和滴制溫度有密切相關(guān)性，選擇聚乙二醇類基質(zhì)，滴盤的溫度一般為85～90℃是完全能夠適應(yīng)各種生產(chǎn)的需求，所以本研究只選擇控制油浴，即滴制溫度。另使用液體石蠟作為冷卻劑價(jià)格比較低廉，更加適合生產(chǎn)節(jié)約成本的要求，滴制過(guò)程中的冷卻溫度和滴制距離也經(jīng)過(guò)預(yù)實(shí)驗(yàn)的篩選，適合本研究的應(yīng)用。

滴丸與常規(guī)劑型比較，工藝簡(jiǎn)單、生產(chǎn)周期短，更加突出的優(yōu)點(diǎn)是能夠提高藥物的生物利用度，黃芩苷提取物經(jīng)微粉碎后，理論上有利于藥物的分散及生物利用度的提高，而且對(duì)滴丸的外觀質(zhì)量有很大影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)黃芩苷粉碎度小于80目時(shí)，出現(xiàn)藥物與基質(zhì)混合不均，制成的滴丸表面粗糙，重量差異較大;粉碎度在達(dá)200目時(shí)，藥物與基質(zhì)混合效果較好，滴丸圓整度、表面光滑度和重量差異均良好。所以本實(shí)驗(yàn)采用過(guò)200目篩的提取物粉末進(jìn)行滴丸的制備。但不同目數(shù)的粉末對(duì)滴丸體外釋放度的影響還不明確，具體的質(zhì)量控制等工作還有待于進(jìn)一步的研究與完善。

［1］張喜平，田 華，程琪輝.黃芩苷的藥理作用研究現(xiàn)狀［J］.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2003，19(11):1212-1214.

［2］宋群亮，張 平，夏 源，等.黃芩苷分散片的制備及質(zhì)量控制.中國(guó)藥房，2007，18(15):1144-1145.

［3］陳三寶.黃芩苷滴丸成型工藝研究［J］.安徽醫(yī)藥，2008，12(5):395-396.

［4］王玉秀，賈金萍，陳大為，等.黃芩苷滴丸成型工藝考察［J］.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2011，31(10):837-839.

［5］田 鳳，楊書良.正交試驗(yàn)法優(yōu)選欣腦泰滴丸的成型工藝［J］.黑龍江醫(yī)藥，2007，20(2):132-133.