呂明磊 劉 琴 王慧娟 賈秋龍
新鄉(xiāng)市傳染病醫(yī)院肝病科(河南新鄉(xiāng),453000)
乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎持續(xù)發(fā)展的結(jié)果,其病理特征為彌漫性肝纖維化伴假小葉形成。肝纖維化系指肝組織內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì) (ECM)成分過度增生與異常沉積、肝星狀細(xì)胞活化,導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)和 (或)功能異常。目前多種肝病指南均強(qiáng)調(diào)進(jìn)行持續(xù)有效的抗病毒治療?,F(xiàn)已證實(shí),肝纖維化與一定程度的肝硬化都是可以逆轉(zhuǎn)的,部分藥物可促進(jìn)肝纖維化逆轉(zhuǎn),尤其是中醫(yī)藥具有較好的綜合療效[1]。我們采用中藥制劑“三甲軟肝膠囊”聯(lián)合阿德福韋酯治療乙型肝炎肝硬化60例,取得一定效果。現(xiàn)報(bào)道如下。
1.1 一般資料 選擇2007年10月-2011年10月期間在我院住院及門診治療的乙型肝炎肝硬化患者120例,隨機(jī)分為兩組:治療組60例,其中男45例,女15例,平均年齡45.5歲,病程平均3.35年;對(duì)照組60例,其中男48例,女12例,平均年齡46.7歲,病程平均4.22年。所有患者入組前均作肝脾B超檢查及乙肝病毒學(xué)指標(biāo) (HBV DNA)、肝功能(ALT、AST、TBil、Alb)、肝纖維化指標(biāo) [透明質(zhì)酸 (HA)、層粘蛋白 (LN)、Ⅲ型前膠原 (PCⅢ)和Ⅳ型膠原 (Ⅳ-C)]檢測(cè)。Child-pugh分級(jí):A級(jí)78例,B級(jí)32例,C級(jí)10例。診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南》制訂的標(biāo)準(zhǔn)[2]。全部病例HBV DNA≥1.0×104copies/ml,并除外以下任何一種情況:合并其他病毒感染、自身免疫性疾病、既往用過抗病毒藥或免疫調(diào)節(jié)制劑、妊娠或哺乳期女性、肝癌、心腦血管病、腎病、糖尿病、精神病、目前有上消化道出血或肝性腦病、肝腎綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥者。兩組患者的性別、年齡、病程及病情輕重均相似,經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05),具有可比性。
1.2 治療方法 對(duì)照組患者口服阿德福韋酯膠囊 (江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))10mg/次,1次/d;治療組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服三甲軟肝膠囊 (本院制劑室生產(chǎn),豫藥制字Z04070071,主要由炙鱉甲、炙龜甲、炮山甲、三七、黃芪、雞內(nèi)金、牽牛子等中藥組成)3.0g/次,3次/d。兩組基礎(chǔ)護(hù)肝治療及對(duì)癥治療措施相似,對(duì)肝功能損傷明顯及癥狀較重者,酌情給予輸液,使用甘草酸制劑、茵梔黃、維生素類等。均不用其他抗病毒、免疫調(diào)節(jié)及抗肝纖維化制劑,療程共12個(gè)月。療程結(jié)束后繼續(xù)用藥與否,可根據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南》要求結(jié)合患者意愿及其病情特點(diǎn)而定。
1.3 觀察項(xiàng)目
1.3.1 治療前及治療3、6、9、12個(gè)月時(shí)檢測(cè)患者乙肝病毒學(xué)指標(biāo) (HBV DNA,用熒光定量 PCR法,其值 <5.0×102copies/ml為陰性)、肝功能 (ALT、AST、TBil、Alb)、肝纖維化指標(biāo) (HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C)。
1.3.2 治療前及治療6、12月時(shí)行肝脾超聲檢查。
1.3.3 治療期間觀察患者癥狀改善及藥物不良反應(yīng)情況。
2.1 兩組患者治療12個(gè)月后乙肝病毒學(xué)指標(biāo)陰轉(zhuǎn)情況 兩組患者乙肝病毒學(xué)指標(biāo) (HBV DNA)陰轉(zhuǎn)率分別為:治療組48.33%(29/60),對(duì)照組45.00%(27/60),較治療前效果均明顯,但兩組陰轉(zhuǎn)率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=0.134,P>0.05)。
2.2 兩組患者治療前后肝功能檢測(cè)情況 見表1。
2.3 兩組患者治療前及治療12個(gè)月后肝纖維化指標(biāo)變化情況 見表2。
2.4 兩組患者治療前及治療12個(gè)月后肝脾超聲探查變化情況 見表3。
表1 兩組患者治療前后肝功能變化情況比較(±s)
表1 兩組患者治療前后肝功能變化情況比較(±s)
與本組治療前比較,*P<0.01,▲P>0.05
組別 n ALT(U/L)AST(U/L)TBil(μmol/L)Alb(g/L)治療前 治療后治療組 60 111.5±46.2 43.6±16.8* 93.8±36.5 38.5±18.7* 56.6±13.8 18.8±10.3* 30.6±6.6 38.8±6.1治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后*對(duì)照組 60 123.4±43.7 83.8±20.3* 98.5±40.2 63.6±28.8* 60.2±16.4 49.3±14.7* 30.4±6.1 32.2±5.9▲t值 1.460 11.824 0.670 5.666 1.299 4.526 0.545 6.000 P值 >0.05 <0.01 >0.05 <0.01 >0.05 <0.01 >0.05 <0.01
表2 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)變化情況比較(±s,μg/L)
表2 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)變化情況比較(±s,μg/L)
與本組治療前比較,*P<0.01
LN HA組別 n PCⅢ Ⅳ-C治療前 治療后治療組 60 256.4±68.3 112.5±56.2* 296.2±46.1 96.7±30.5* 193.4±86.5 101.8±42.1* 141.8±31.5 80.2±21.3治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后*對(duì)照組 60 253.7±71.5 193.2±66.7* 288.7±51.4 172.3±32.6* 186.8±92.3 142.8±50.7* 136.9±29.8 101.4±34.2*t值 0.212 7.167 0.841 13.116 0.404 3.643 1.207 4.069 P值 >0.05 <0.01 >0.05 <0.01 >0.05 <0.01 >0.05 <0.01
表3 兩組患者治療前后肝脾超聲探查變化結(jié)果比較[n(%)]
2.5 不良反應(yīng) 在治療過程中,兩組患者均未發(fā)現(xiàn)明顯的藥物不良反應(yīng)。
乙型肝炎肝硬化晚期常出現(xiàn)消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征、繼發(fā)感染、進(jìn)行性肝衰竭,部分可演變?yōu)楦伟┑葒?yán)重并發(fā)癥而危及生命。及時(shí)進(jìn)行抗病毒治療可改善患者肝功能,降低肝功能失代償及肝癌的發(fā)生,減少對(duì)肝移植的需求[2],改善生存質(zhì)量。阿德福韋酯是新一代核苷類抗病毒藥物,通過終止HBV DNA鏈的合成及抑制HBV DNA聚合酶而有效抑制HBV的復(fù)制。臨床研究表明阿德福韋酯能降低HBV DNA滴度,提高ALT復(fù)常率,顯著改善肝臟炎癥、壞死和纖維化[3,4]。盡管阿德福韋酯起效較慢,但患者用藥耐受性良好,耐藥發(fā)生率低且晚,持續(xù)應(yīng)答率高,因此近年來已常用于乙型肝炎肝硬化的抗病毒治療[5,6]。然而病因與抗炎治療不等于、也不能代替針對(duì)ECM代謝與肝星狀細(xì)胞活化的抗肝纖維化治療,抑制肝臟ECM生成與沉積,促進(jìn)其降解是抗肝纖維化治療的重要對(duì)策。有研究表明,細(xì)胞因子尤其轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)是促進(jìn)肝纖維化發(fā)生和發(fā)展的核心因子,在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、凋亡、分化與ECM沉積等生物學(xué)過程中扮演著重要角色[7]。
根據(jù)中醫(yī)理論,乙型肝炎肝硬化乃病邪侵入機(jī)體導(dǎo)致正虛邪盛,濕熱未盡兼而出現(xiàn)血瘀、癥積痞塊、肝氣郁結(jié)、氣陰兩虛。故活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)為該病根本治則,同時(shí)須兼顧祛邪扶正、益氣健脾、舒肝理氣等,方可使治療取得顯效。三甲軟肝膠囊方中炙鱉甲、炙龜甲滋陰潛陽、軟堅(jiān)散結(jié),炮山甲性善走竄,可活血化瘀、消痛潰堅(jiān)。三藥相合軟肝通絡(luò),消積化瘀。三七活血化瘀、消腫定痛,黃芪益氣健脾、補(bǔ)虛利濕、扶正祛邪,雞內(nèi)金磨積消滯、化食開胃,牽牛子攻積導(dǎo)滯、滌蕩腸胃,共助三甲活血化瘀、通絡(luò)散結(jié)?,F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明,鱉甲、龜甲具有抑制結(jié)締組織增生、提高血漿白蛋白的作用;三七能改善肝臟微循環(huán)、增加肝臟血流量、促進(jìn)毒物排泄、減輕肝損傷,可通過抑制TGF-β1的產(chǎn)生而抑制肌成纖維細(xì)胞的生成及抑制Ⅰ、Ⅲ型膠原的合成,發(fā)揮抗肝纖維化的作用[8];黃芪具有誘生干擾素、調(diào)整機(jī)體免疫功能的作用,能提高血漿白蛋白水平,并能減少總膠原和Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ型膠原在肝內(nèi)的沉積,在改善肝纖維化指標(biāo)方面作用明顯[9]。整方諸藥相合,攻補(bǔ)兼施,標(biāo)本同治。我院曾試用于肝硬化患者,發(fā)現(xiàn)在肝纖維化指標(biāo)改善方面有一定效果[10]。本研究在綜合性保肝支持治療基礎(chǔ)上使用中藥制劑三甲軟肝膠囊聯(lián)合阿德福韋酯治療乙型肝炎肝硬化,從觀察結(jié)果可以看出聯(lián)合用藥不僅能夠抑制HBV的復(fù)制,而且在肝功能、肝纖維化指標(biāo)及B超檢查改善方面,均取得較好效果,顯著優(yōu)于單用阿德福韋酯,且無明顯不良反應(yīng),不失為治療乙型肝炎肝硬化的一種較好方法。
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