李公春，孫 婷，吳長增 ，鞠志宇

(許昌學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院，河南許昌 461000)

案例教學(xué)法起源于1920年代，由美國哈佛大學(xué)商學(xué)院所倡導(dǎo)，是在教學(xué)過程中，運用事例激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)興趣，啟發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)的一種教學(xué)方法。由于案例教學(xué)法具有傳統(tǒng)教學(xué)所不具備的特殊功能，因此受到教育界的重視，在教學(xué)中被廣泛采用。案例教學(xué)法是指在教師的引導(dǎo)下，再現(xiàn)案例實景，把學(xué)生帶入特定事件的現(xiàn)場，以提高學(xué)生實際運用知識能力的一種教學(xué)方法［1］。該方法在有機化學(xué)教學(xué)中應(yīng)用較少，研究結(jié)果表明該方法對促進學(xué)生更快、更深理解和掌握理論知識有明顯成效，能增強學(xué)生學(xué)習(xí)的興趣和自信心，有利于人才的培養(yǎng)［2-4］。有機化學(xué)是化學(xué)化工專業(yè)重要的基礎(chǔ)理論課，其相關(guān)理論知識在諸多領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，如醫(yī)藥、農(nóng)藥、石油化工、精細(xì)化工、材料等，有機化學(xué)理論知識在以上工業(yè)領(lǐng)域應(yīng)用的案例眾多。有機化學(xué)反應(yīng)是有機化學(xué)最基本和最重要的內(nèi)容，是學(xué)生必須掌握的重要知識點。許多藥物都是通過化學(xué)合成的方法進行生產(chǎn)，有機化學(xué)反應(yīng)是藥物合成的基礎(chǔ)，有機化學(xué)反應(yīng)在藥物生成過程中得到廣泛應(yīng)用，如在尼美舒利的合成中應(yīng)用了一些基礎(chǔ)有機化學(xué)反應(yīng)。

1 尼美舒利的合成方法

1.1 尼美舒利的簡介

尼美舒利(nimesulide)化學(xué)名稱為N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺，是瑞士Helsinn公司的專利產(chǎn)品，1985年在意大利首次上市，目前已在50多個國家使用，其市場規(guī)模超過10億美元。尼美舒利是一種非甾體抗炎藥，該藥的生物利用度高，抗炎作用強，并具有解熱和鎮(zhèn)痛作用，且毒性低，治療指數(shù)高。臨床上主要用于風(fēng)濕、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、呼吸道炎癥、耳鼻喉科炎癥、軟組織和口腔炎癥以及與之相伴的發(fā)燒、疼痛等，還可用于各種手術(shù)后疼痛、痛經(jīng)［5］。尼美舒利褐色結(jié)晶，熔點:144～147℃。

1.2 尼美舒利的合成路線

尼美舒利有多種合成方法［5-7］，其中比較經(jīng)典的合成方法(見圖1):由苯經(jīng)過溴化、硝化、親核取代、還原、磺酰化和硝化等6步反應(yīng)，得到尼美舒利產(chǎn)品。

2 尼美舒利作為有機化學(xué)教學(xué)案例的分析

2.1 尼美舒利合成中的有機化學(xué)反應(yīng)

尼美舒利由苯出發(fā)經(jīng)過6步反應(yīng)得到。第1步為溴化反應(yīng)，溴在三溴化鐵催化下與苯(1)發(fā)生親電取代反應(yīng)生成溴苯(2)。第2步為硝化反應(yīng)，濃硝酸和濃硫酸混合酸作為硝化試劑與溴苯發(fā)生親電取代反應(yīng)生成鄰硝基溴苯(3)。第3步為親核取代反應(yīng)，由苯氧負(fù)離子作為親核試劑對鄰硝基溴苯中溴原子所連的碳原子進行親核進攻，苯氧基取代溴原子，生成鄰硝基二苯醚(4)。第4步為還原反應(yīng)，由Raney鎳催化氫化將硝基還原為氨基，得到2-苯氧基苯胺(5)。第5步為磺?；磻?yīng)，在有機堿存在下，由甲磺酰氯作為磺酰化試劑對氨基進行磺?；玫絅-(2-苯氧基苯基)甲磺酰胺(6)。第6步為硝化反應(yīng)，由硝酸作為硝化試劑與N-(2-苯氧基苯基)甲磺酰胺發(fā)生親電取代反應(yīng)，在甲磺酰氨基的對位引入硝基，得到尼美舒利(7)。

圖1 尼美舒利合成路線

2.2 合成尼美舒利有機化學(xué)反應(yīng)案例分析

尼美舒利合成所采用的反應(yīng)幾乎都是有機化學(xué)教材中基礎(chǔ)有機化學(xué)反應(yīng)，合成方法中反應(yīng)類型有親電取代反應(yīng)、親核取代反應(yīng)、還原反應(yīng)和磺酰化反應(yīng)。應(yīng)用有機化學(xué)教材中的知識點較多，第2步反應(yīng)應(yīng)用了苯環(huán)的親電取代定位效應(yīng)，溴苯中溴原子為鄰對位定位基，硝化主要得到鄰位和對位產(chǎn)物，可通過分離得到鄰硝基溴苯。最后一步硝化反應(yīng)也應(yīng)用了苯環(huán)的親電取代定位效應(yīng)，苯環(huán)上的苯氧基和甲磺酰胺基都是給電子的鄰對位定位基，甲磺酰胺基給電子能力大于苯氧基。根據(jù)定位規(guī)則，若原有兩個取代基是同一類，則第三個取代基進入的位置主要受強的定位基的支配，因此，硝化時在甲磺酰胺基的對位引入硝基。第4步為硝基的還原反應(yīng)，采用雷尼鎳催化氫化對硝基進行還原，相比教材中用金屬鐵或鋅在鹽酸條件下還原硝基到氨基，此方法更符合綠色化學(xué)要求，原子經(jīng)濟性高，副產(chǎn)物較少。第3步為溴化物的親核取代反應(yīng)，鄰硝基溴苯的溴原子連在苯環(huán)上，反應(yīng)活性較差，由于硝基的強吸電子作用使得與溴原子相連的碳原子的電子云密度大大降低，有利于親核試劑進攻，采用親核試劑苯氧基負(fù)離子進行反應(yīng)。第5步為氨基的磺?；磻?yīng)，在吡啶作有機堿條件下，由甲磺酰氯做磺?；噭?，與2-苯氧基苯胺的氨基進行磺酰化反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)生的氯化氫與吡啶作用生產(chǎn)吡啶鹽酸鹽。以上所應(yīng)用的知識點分別與有機化學(xué)教材中芳烴、含氮有機化合物、含硫有機化合物等章節(jié)內(nèi)容相關(guān)，可以在以上章節(jié)教學(xué)過程中引入此教學(xué)案例，分析合成尼美舒利中的有機化學(xué)反應(yīng)，激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)興趣，啟發(fā)學(xué)生進行有機化學(xué)反應(yīng)的學(xué)習(xí)。

通過在教學(xué)中引入尼美舒利合成中的有機化學(xué)反應(yīng)案例，能夠使學(xué)生了解藥物生產(chǎn)的基礎(chǔ)是有機化學(xué)反應(yīng)，強調(diào)了有機化學(xué)反應(yīng)的應(yīng)用性，使學(xué)生對枯燥乏味的有機化學(xué)最基本和最重要的內(nèi)容有機化學(xué)反應(yīng)感興趣，從而提高教學(xué)效果。

3 結(jié)論

尼美舒利是以苯為起始原料經(jīng)過溴化、硝化、親核取代、還原、磺?；拖趸?步反應(yīng)得到的藥物。在教學(xué)中引入尼美舒利合成中的有機化學(xué)反應(yīng)教學(xué)案例，可以有效提高學(xué)生發(fā)現(xiàn)問題、分析問題、解決問題的能力，進一步激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣和積極性，增進課堂教學(xué)互動，提高教學(xué)效果，有利于應(yīng)用型人才的培養(yǎng)。

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