包尚聯(lián) 杜江2) 高嵩3)?

1)(北京大學物理學院,醫(yī)學物理和工程北京市重點實驗室,北京 100871)

2)(美國加利福尼亞大學圣迭哥分校放射學系,美國圣迭哥CA 92103-8226)

3)(北京大學醫(yī)學部醫(yī)學影像物理實驗室,北京 100191)

(2013年1月5日收到)

1 引言

骨是人體內硬度僅次于牙齒的堅硬組織,在支撐人體、保護內臟、參與運動及代謝等方面具有重要作用[1].骨質疏松癥是一種以骨強度下降、骨折風險增加為特征的全身性疾病,發(fā)病率隨著年齡的增加顯著升高,女性發(fā)病率高于男性.我國骨質疏松癥患者人數(shù)已居世界首位,隨著社會老齡化進程加快,骨質疏松癥患者將大量增加,給家庭及社會均帶來沉重負擔.所以骨質量檢測技術是當前醫(yī)學物理領域的研究熱點和前沿問題.

最早的非侵入式骨質量檢測方法是X射線平片法,通過第二掌骨或脊椎的X射線平片中光的透射率了解骨中礦物質的含量.由于骨中主要礦物質羥磷灰石對X射線的衰減與鋁接近,所以可用鋁階梯作為參照物估算骨礦物密度.此方法的缺點是不能早期診斷,不能區(qū)分骨皮質與骨小梁,不能得到定量結果,拍片參數(shù)改變會導致較大誤差等.20世紀70年代提出的單能或雙能光子吸收法可顯著提高測量的準確性,但必須使用放射性同位素(如125I),掃描時間較長,設備復雜,需要根據(jù)同位素半衰期對結果進行校正.雙能X射線吸收測量法(double-energy X-ray absorptiometry,DXA)使用兩種不同能量的X射線掃描被測部位,理論上通過計算可排除軟組織的影響,得到較準確的平均骨礦物密度(bonemineral density,BMD).DXA是當前骨質檢測的金標準,在臨床骨病防治及藥物研究中得到廣泛應用.近年來還出現(xiàn)了定量顯微CT法,但放射劑量大,而且在預測骨折能力方面有爭議.定量超聲法設備簡單,沒有輻射,但精度低、重復性差,且僅能檢測跟骨.

以上各方法最主要的缺點是僅能了解骨礦物質含量信息.需要注意的是,除礦物質外,有機基質和水是骨皮質的另外兩種主要組成物質,約占骨皮質總體積的57%,對骨的力學性質有重要影響[1].但通過BMD值不能評估這兩類物質.多項臨床研究表明BMD指標有局限性,例如通過BMD很難區(qū)分骨質疏松癥與骨軟化癥[2-4].因此需要一種更敏感、更全面的無創(chuàng)定量骨質評估方法,綜合考慮骨的微結構、孔隙率、有機基質、骨中的水成分及骨灌注,而不是依靠單一的BMD值[5-7].

磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)方法有望解決以上問題.骨MRI信號衰減極快,用傳統(tǒng)MRI的脈沖序列無法檢測到骨的信號,不能實現(xiàn)骨及其周圍組織的成像.為了解決這一問題,美國加州大學圣迭哥分校杜江教授領導的研究小組與北京大學物理學院醫(yī)學物理和工程北京市重點實驗室合作,圍繞骨磁共振成像(bone MRI,bMRI)成像,在理論、方法、設備等方面做了大量的研究工作.bMRI包括定性和定量兩個層次的工作,前者從成像原理出發(fā),解決成像理論、成像方法,用于估計骨的生物學和力學特性;后者是把bMRI定性測量中涉及的物理學和生物學參數(shù)定量化,更準確、更全面地評價骨質量.所以bMRI有重要理論價值與廣闊的臨床應用前景.本文對以超短回波(ultrashort echo time,UTE)為基礎的bMRI及其所面臨的問題與發(fā)展方向進行綜述.

2 UTE骨皮質成像方法

2.1 定性UTE成像

UTE使用半sinc函數(shù)型RF脈沖,結合層面選擇梯度磁場實現(xiàn)快速層面激發(fā),采用放射狀軌跡填充k空間,回波時間(echo time,TE)可降至100μs以下.同理使用短硬脈沖激發(fā)及三維放射狀采集可實現(xiàn)三維UTE成像.半sinc函數(shù)型RF脈沖選層效果不好,而且容易受到渦流的影響.使用兩個半sinc函數(shù)型RF脈沖結合兩個極性相反的選層梯度磁場以及渦流補償技術可以改善選層效果[8].另外,骨皮質內側、脂肪外側有肌肉,脂肪及肌肉的T2較長,而骨皮質T2極短,普通UTE的結果會受到長T2組織信號的嚴重干擾,必需設法壓制脂肪及肌肉的信號才能實現(xiàn)骨皮質成像.為了更好地直接觀察骨皮質及其周圍組織,出現(xiàn)了多種UTE改進方案,主要分為以下三類.

2.1.1 雙回波差UTE

圖1 三種改進UTE脈沖序列示意圖 (a)雙回波差UTE;(c)單絕熱反轉恢復UTE;(e)雙絕熱反轉恢復UTE;右側圖(b),(d),(f)分別是三種脈沖序列對應的短T2對比度形成機制

在UTE成像過程中先后采集兩個TE不同的回波信號,兩信號直接相減可抑制長T2信號[9,10].如圖1(a)所示,第一個自由衰減(free induction decay,FID)信號中長短T2信號均較強;經(jīng)過一段時間,短T2信號快速衰減,所以第二個FID信號主要由長T2信號構成.第一個回波減去第二個回波可以選擇性地壓制長T2組織對結果的影響,提高短T2組織對比度.此方法雖然簡單,但結果中會殘留較強的長T2信號而影響短T2組織圖像對比度.為此,將第一個回波信號按某一比例降低,使得在相減后圖像中長T2組織的信號小于零,而短T2組織的信號大于零,從而有效提高短T2組織(如骨皮質)圖像的對比度.雙回波差UTE的優(yōu)點是方法簡單、結果分辨率高,而且對B1及B0場的不均勻性不敏感.主要缺點是第二個回波的TE較長,信號較弱,而且結果容易受到渦流、磁化率的影響[10].

2.1.2 絕熱反轉恢復UTE

如圖1(c)所示,使用一個絕熱Silver-Hoult型反轉脈沖(持續(xù)86 ms)反轉長T2組織的縱向磁化矢量[11].絕熱脈沖對B0場的不均勻性不敏感,所以當脈沖幅度大于絕熱極限之后可以較一致地反轉各部位縱向磁化矢量.在絕熱脈沖期間,短T2物質的縱向磁化矢量會被部分飽和.經(jīng)過一段時間TI后,長T2組織的磁化矢量接近零點,此時開始采集數(shù)據(jù).通過Bloch方程的模擬可知,優(yōu)化的重復激發(fā)時間(repetition time,TR)與TI的組合可以使長T2組織信號衰減85%(見圖2,假設肌肉及脂肪的T1分別為1400及350 ms)[11].由于脂肪的T1與肌肉的T1相差較大,所以它們的縱向磁化強度不會同時到達零點,導致結果中仍然會殘存長T2組織的信號.

圖2 單絕熱反轉UTE結果中殘存的長T1組織信號受TI及TR影響的模擬結果,右側色標為被壓制的肌肉及脂肪信號所占比例

雙絕熱反轉UTE方法可以更有效壓制長T2組織信號(圖1(e))[12].兩個絕熱反轉脈沖相繼反轉長T2的水和脂肪的縱向磁化矢量.由于水的T1較長,所以首先反轉水的縱向磁化矢量.短T2組織在絕熱脈沖期間有顯著的橫向弛豫效應,所以骨皮質不受兩個絕熱反轉脈沖影響.TI1與TI2分別使水和脂肪的磁化矢量相繼到達0,然后分別采集兩次數(shù)據(jù).適當?shù)腡I1,TI2及TR組合可以得到很好的同時壓制水和脂肪信號的圖像,而且對B0場及B1場的不均勻性不敏感.

2.1.3 偏共振飽和UTE

偏共振飽和方法與UTE結合可以得到高對比度的骨皮質影像[13].骨皮質包含水及膠原蛋白,其T2?很短,所以共振譜線較寬.在頻率域,將一個RF脈沖放在遠離水和脂肪等長T2物質狹窄譜線的位置,但與短T2?組織的較寬譜線有數(shù)千赫茲的重疊,這樣的RF脈沖可通過直接飽和、交叉弛豫及化學交換三種方式壓制骨皮質的信號,對肌肉脂肪等軟組織的作用很小.直接飽和即飽和被有機基質束縛的水分子,膠原蛋白中的質子及束縛水中的質子之間會發(fā)生質子-質子交叉弛豫,自由水及束縛水分子之間會發(fā)生化學交換.用一個常規(guī)UTE圖像減去這個偏共振飽和UTE圖像可以得到高對比的骨皮質圖像(圖3).

2.1.4 UTE波譜成像

一系列不同TE條件下采集的MR圖像經(jīng)過傅里葉變換可得到波譜圖.在t時刻的MRI復數(shù)圖像可表示為

其中f0是共振頻率,rˉ是圖像空間的位置,s0(rˉ)是有效的可觀測到的質子密度分布,可通過圖像信號和已知水含量模體的信號比較得到s0(rˉ).模體中液體由20%蒸餾水H2O與80%的重水D2O組成,加入MnCl2調整液體的T1及T2?分別約等于5 ms及400μs.通過傅里葉變換得到波譜分布：

由波譜信息可以得到幅值圖：

用幅值圖可以避免相位誤差對結果的影響,簡化成像過程.

圖3 偏共振飽和UTE方法示意圖(飽和脈沖中實線虛線分別為硬飽和脈沖及Fermi飽和脈沖)

UTE波譜成像需要花費大量時間來采集不同TE的信號.將UTE與高欠采樣交錯多回波可變TE采集方法結合可以有效減少UTE波譜成像需要的時間.投影數(shù)據(jù)高欠采樣,加速因子可達50—100,這樣可以顯著縮短整個掃描時間.另外,欠采樣的投影交錯排列會產(chǎn)生振蕩條紋,這樣條紋會自動偏移至波譜的高頻區(qū)域,得到?jīng)]有條紋的水的圖像.UTE波譜成像可得到化學位移、總磁化率、共振頻率位移及相位演進等信息.以上信息可使用常規(guī)醫(yī)用MRI系統(tǒng)一次掃描得到,所用時間少于10 min.

2.2 UTE定量測量

為了更準確地評價骨質,需要得到定量化的骨生物學參數(shù),如短T2組織的T1及T2?等物理量,以及骨灌注、質子密度、骨皮質孔隙度、水含量、自由水和束縛水的比例等.自由水與束縛水對骨皮質力學性質的貢獻不同.自由水及束縛水與骨所能承受的最大壓力分別呈負相關與正相關[14].通過測量T1及T2?可以得到骨中水的狀態(tài),通過自由水與束縛水的含量可分別得到骨皮質的孔隙度與有機基質密度[15,16],也可監(jiān)測骨折后的恢復情況[17].使用磁化轉移(magnetization transfer,MT)技術同樣可以得到自由水與束縛水在骨皮質中的比例[18].正常的骨灌注對骨的健康十分重要,骨灌注與骨重建之間有直接的關系,隨著年齡的增加,骨灌注呈下降趨勢[19].最近的研究表明,骨質疏松對骨髓的灌注有一定影響,而且骨灌注與BMD之間有顯著的正相關關系[20,21].低骨質及骨質疏松被試的股骨近端骨灌注下降,在BMD下降的同時血管通透性及血漿消去率均下降[21].當前骨皮質UTE定量測量方法分為以下三類.

2.2.1 定量測量T1,T2?及含水量

與反轉骨磁化矢量相比,飽和骨磁化矢量更容易實現(xiàn)[22],所以可用飽和恢復UTE方法定量測量骨皮質T1[13].在此方法中,一個非選擇性90°矩形硬脈沖(時長約265μs,受到RF系統(tǒng)的限制)后與一個破壞梯度用于使長短T2核素均被飽和.在逐步增加的飽和恢復時間條件下,UTE采集數(shù)據(jù)用于探測骨皮質縱向磁化矢量的恢復.最后用指數(shù)衰減模型擬和采集到的信號,可得到T1值.

使用TE逐步增加的UTE序列采集信號,通過分析數(shù)據(jù)可以得到骨皮質的T2?.但是,變化的TE會導致隨時間變化的渦流對信號影響的改變,導致層面輪廓及長T2信號對結果影響的變化[23],這樣得到的T2?值誤差很大.用絕熱反轉和T2零點方法壓制長T2信號可以顯著減少長T2信號對結果的不利影響.然后使用指數(shù)衰減模型擬合信號可以得到較準確的骨皮質T2?值.

骨皮質中自由水與束縛水的橫向弛豫時間不同,雙指數(shù)擬合方法可以更接近實際地分析T2弛豫時間曲線[24,25].可假設采集的骨皮質信號衰減模型是

其中AS與AL分別是短長T2?部分所占權重,N為噪聲信號.在雙指數(shù)擬合之前對UTE T2?信號進行歸一化,可以減少(4)式中一個權重參數(shù).用基于最大似然估計模型的算法估算背景噪聲,可以減少(4)式中的噪聲參數(shù)[26,27].在擬合中使用基于n階第一類貝塞爾函數(shù)的噪聲校正模型以減小對噪聲的敏感度[28].

直接用MRI研究骨的含水量面臨三個技術挑戰(zhàn).首先,自由水的T2大于100 ms,常規(guī)MRI系統(tǒng)可探測到自由水的信號,但骨皮質中自由水含量很低,所以很難用以成像.健康人骨皮質中水分子大部分被束縛在骨基質或礦物質上,只有一小部分以自由水形式存在于哈弗氏結構或腔隙-小管系統(tǒng)中[29].一般情況下水在骨中所占體積比僅20%左右[30,31].這樣自由水在骨皮質中體積比只有4%左右.其次,直接骨成像對動態(tài)范圍要求很高.骨皮質被骨髓(內部)和肌肉(外部)包圍,這些組織的質子密度高達80%—90%.第三,骨結構成像需要高分辨率,這導致結果的SNR下降.可以采集軸位像并加大層厚來提高結果的SNR.另外可通過比較UTE得到的骨與外部參考物的信號強度,直接得到骨含水量[11,32].

2.2.2 磁化轉移UTE

近年來MT方法已經(jīng)被用于定量評估束縛水與自由水的T1,T2及比例等[33,34].常規(guī)MT序列由一個偏共振飽和脈沖及常規(guī)自旋回波或梯度回波成像序列組成.偏共振飽和脈沖是一個遠離自由水狹窄共振峰但仍位于束縛水共振峰內的高斯脈沖,脈沖譜寬度數(shù)千赫茲.這個偏共振脈沖可以選擇性飽和束縛水,束縛水與自由水不停地交換,這導致縱向磁化強度的損失,進而自由水磁化強度減弱.MT是研究組織內束縛在大分子上的水與自由水相互作用的理想工具.不足之處是常規(guī)MT序列只能用于長T2組織,如關節(jié)軟骨及肌肉等,不能觀測骨皮質等短T2組織的MT效應.

正在研究的磁化矢量準備2D或3D UTE有可能解決以上問題.Springer等最先研究了牛及人骨皮質的磁化矢量轉移對比成像,他們在3D UTE序列中先使用一個高斯形偏共振飽和脈沖作為MT的準備,然后用一個矩形RF脈沖進行3D激發(fā)(圖4)[18].通過一系列不同頻率的偏共振MT脈沖得到3D UTE數(shù)據(jù),通過這些數(shù)據(jù)得到磁化轉移率(MT ratio,MTR).可在3T MRI設備上得到人體脛骨的定量磁化轉移率圖,這說明在體研究骨皮質的MT效應是可行的.

2.2.3 骨灌注

動態(tài)對比增強(dynamic contrast enhanced,DCE)MRI已經(jīng)被用于多種人體組織的動力學分析,如腦損傷及體部腫瘤[35].DCE需要使用快速的梯度回波序列測量感興趣區(qū)的動態(tài)MRI信號[36].骨皮質區(qū)域缺少可被探測的信號限制了DCE-MRI在骨灌注方面的應用.UTE序列為評估骨皮質的灌注情況提供了一種可行方案.2D UTE采取短TR(如約20 ms)采集,使得對比劑動態(tài)圖像在骨皮質區(qū)域可以有相對較高的空間分辨率與時間分辨率(20—30 s/幀)[37].通過經(jīng)典的Tofts模型可得到多個參數(shù),如：轉運常數(shù)Ktrans,衰減速率Kep及血漿體積比Vp等[37,38].用UTE方法直接評估骨灌注及藥代動力學模型可以進一步提高對骨血管分布、新陳代謝及相關疾病的了解.

圖4 3D MT UTE脈沖序列示意圖

3 骨磁共振成像技術bMRI技術發(fā)展方向

雖然世界上bMRI的研發(fā)工作已經(jīng)開始多年并取得一定進展,但尚未在臨床應用和推廣,很多問題需要進一步深入研究.骨皮質UTE成像技術從理論研究到實際應用需要分為四步解決如下問題：第一步是在物理原理上走通,包括理論推導和數(shù)學建模,以及成像的物理參數(shù)定量化;第二步確定描述骨特性的生物學參數(shù)值(例如BMD、骨中束縛水含量、自由水含量、孔隙度、灌注能力及骨中蛋白質含量等)與骨的生物力學性質之間的定量關系,完成從形態(tài)學成像到生物學參數(shù)成像的過程;第三步,通過臨床試驗確定生物力學參數(shù)與臨床病理參數(shù)(例如骨質疏松的分類和分級)的定量關系;最后,在總結歸納臨床數(shù)據(jù)的基礎上,把生物學參數(shù)進行集總分析,形成對臨床病理敏感且易于操作的集總參數(shù),便于在臨床推廣及應用.

現(xiàn)階段僅完成了第一步工作,第二步工作已經(jīng)開始,還有很多工作沒有完成,第三和第四步工作還沒有開始.所以UTE定性與定量骨皮質成像還有大量的研究工作需要盡快完成.利用國內在多模態(tài)成像方面的優(yōu)勢[39-41],以及磁體設計方面的優(yōu)勢[42],用一個多模態(tài)成像設備一站式完成多種測量和分析任務,得到各種骨質量評價、骨病診斷和療效評估需要的數(shù)據(jù),這將是骨科疾病診療的革命性進步,是醫(yī)學物理工作者和醫(yī)學工作者共同的目標.

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