王 曄，張如青

輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）約有近半數(shù)患者臨床結(jié)局表現(xiàn)為阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）［1］。AD與血管性癡呆（vascular dementia，VaD）作為最主要的兩個(gè)臨床癡呆亞型，二者的腦血流動(dòng)力學(xué)特征存在較高程度的重疊，同時(shí)血管性危險(xiǎn)因素在兩種癡呆的發(fā)生發(fā)展中均起到重要的作用［2］。腦血管反應(yīng)性（cerebrovascular reactivity，CVR）是指機(jī)體在受到刺激時(shí)腦血管的自動(dòng)調(diào)節(jié)能力，CVR的改變?nèi)菀滓鹉X血流動(dòng)力學(xué)的紊亂，表現(xiàn)出相關(guān)供血區(qū)域的功能異常。國(guó)外已有將CVR檢測(cè)應(yīng)用于老年性癡呆的臨床研究，但迄今為止腦血管反應(yīng)性的改變?cè)贛CI發(fā)病過(guò)程中的作用機(jī)制國(guó)內(nèi)外還鮮有報(bào)道。我們前期的研究觀察發(fā)現(xiàn)，MCI患者中醫(yī)辨證分型中氣虛血瘀證型占有極高的比例［3］。本研究結(jié)合簡(jiǎn)易智能量表（MMSE）和聽(tīng)覺(jué)、視覺(jué)事件相關(guān)電位（ERP）等認(rèn)知功能檢測(cè)手段，觀察氣虛血瘀型MCI患者CVR異常對(duì)其認(rèn)知功能的影響，以及腦血流動(dòng)力學(xué)改變與血管性危險(xiǎn)因素之間的關(guān)系，為MCI的病因病機(jī)及辨證施治研究提供客觀化參考指標(biāo)。

1 資料與方法

1．1 病例來(lái)源 2011年6月—2012年6月在岳陽(yáng)醫(yī)院門(mén)診及病房就醫(yī)的MCI患者，收集符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的受試者一般情況及臨床資料，并進(jìn)行相關(guān)量表、ERP、經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）及屏氣試驗(yàn)檢查。

1．2 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

1．2．1 納入標(biāo)準(zhǔn) 參照Petersen［4］及2006年歐洲阿爾茨海默病協(xié)會(huì)（European Alzheimer’s Disease Consortium，EADC）MCI工作小組診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，并根據(jù)癥狀、體征、舌象及脈象結(jié)果，收集符合氣虛血瘀型MCI的患者，證型標(biāo)準(zhǔn)參考1990年全國(guó)老年癡呆專(zhuān)題學(xué)術(shù)研討會(huì)及相關(guān)臨床經(jīng)驗(yàn)。

1．2．1．1 MCI診斷標(biāo)準(zhǔn) 有記憶力減退和（或）其他有關(guān)認(rèn)知減退的主訴（或由知情人提供認(rèn)知減退病情）；認(rèn)知減退癥狀持續(xù)大于3個(gè)月；MMSE得分24分～28分；改良長(zhǎng)谷川癡呆量表（HDS）＞15分；日常生活能力良好，巴氏量表＞80分；認(rèn)知功能的減退尚未達(dá)到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1．2．1．2 氣虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn) 主證：遇事善忘、心悸氣短、神疲納少、頭痛并痛處不移、舌質(zhì)紫紅、脈澀；次證：倦怠嗜臥、少氣懶言、面色晦暗、肌膚甲錯(cuò)、舌有瘀點(diǎn)瘀斑、脈沉細(xì)或結(jié)代。

1．2．2 排除標(biāo)準(zhǔn) 肺性腦病、肝性腦病、腎性腦病、急性心肌梗死、嚴(yán)重貧血、甲狀腺功能低下、嚴(yán)重糖尿病、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、帕金森病、癲癇及頭部外傷等可能導(dǎo)致輕度認(rèn)知損傷或造成腦功能障礙的疾病患者。

1．3 觀察指標(biāo)

1．3．1 事件相關(guān)電位 采集由聽(tīng)覺(jué)及視覺(jué)靶刺激信號(hào)引出的N1、P2、N2及P3成分，測(cè)量各波形潛伏期（PL）、峰間潛伏期、波幅（Amp）及峰間振幅，并觀察波形分化情況［6］。

1．3．2 腦血流動(dòng)力學(xué)及屏氣試驗(yàn)

1．3．2．1 經(jīng)顱多普勒 觀察記錄頸內(nèi)動(dòng)脈（ICA）、大腦前動(dòng)脈（ACA）、大腦后動(dòng)脈（PCA）、椎動(dòng)脈（VA）、基底動(dòng)脈（BA）、小腦后下動(dòng)脈（PICA）等血管的頻譜形態(tài)及聲頻特征，作為分析判斷腦血流動(dòng)力學(xué)功能的依據(jù)；收集兩側(cè)大腦中動(dòng)脈（MCA）頻譜血流峰速度（Vp）、均速度（Vm）、S／D比值、搏動(dòng)指數(shù)（PI）及阻力指數(shù)（RI）。

1．3．2．2 屏氣指數(shù)（BHI）計(jì)算 BHI＝（Vm’－Vm）／Vm×100／屏氣時(shí)間（30s），取受檢者二側(cè) MCA的BHI平均值進(jìn)行分析（Vm’屏氣后平均血流速度；Vm平靜狀態(tài)平均血流速度），判定結(jié)果以BHI≥1為正常范圍［7］。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13．0軟件，計(jì)數(shù)資料以百分比表示；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用成組比較的t檢驗(yàn)；兩個(gè)變量間影響強(qiáng)度的關(guān)系，以Pearson相關(guān)系數(shù)表示；多因素分析采用Logistic回歸，協(xié)變量使用進(jìn)入法計(jì)算。

2 結(jié) 果

2．1 臨床情況 收集符合診斷標(biāo)準(zhǔn)受試者共77例，其中2例不能配合完成BHI檢測(cè)規(guī)定屏氣時(shí)間，剔除在研究之外。教育程度：初中27例，高中36例，大專(zhuān)以上文化12例?；颊咭话闱闆r、認(rèn)知功能及腦血流動(dòng)力學(xué)檢查結(jié)果見(jiàn)表1、表2。

表1 氣虛血瘀型MCI患者一般情況及認(rèn)知功能檢測(cè)結(jié)果

表2 MCI患者血管性危險(xiǎn)因素及腦血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)

2．2 MMSE與ERP各項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果的相關(guān)性 MMSE與ERP（聽(tīng)覺(jué)、視覺(jué)）的P300潛伏期有顯著相關(guān)性（r＝－0．512，P＜0．01；r＝－0．547，P＜0．01）。

2．3 BHI與認(rèn)知功能檢測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)之間的相關(guān)性 BHI與MMSE分值、聽(tīng)覺(jué)ERP的P2－P3峰間差呈正相關(guān)（P＜0．05），BHI與視覺(jué)ERP的P300潛伏期呈負(fù)相關(guān)（P＜0．05），其中BHI與 MMSE分值的相關(guān)性最強(qiáng)（r＝0．306，P＝0．008）。

2．4 腦血管危險(xiǎn)因素對(duì)氣虛血瘀型 MCI患者BHI的影響以BHI為應(yīng)變量，將血管性危險(xiǎn)因素腦動(dòng)脈硬化、高血壓、高脂血癥、糖尿病及高黏血癥作為協(xié)變量，建立Logistic多元回歸分析，采用進(jìn)入法篩選方式，結(jié)果腦動(dòng)脈硬化和高血壓對(duì)BHI具有 較強(qiáng)的影響（P＜0．01），高血黏度也對(duì)BHI有影響（P＜0．05）。詳見(jiàn)表3。

表3 血管性危險(xiǎn)因素對(duì)BHI影響的Logistic回歸分析

3 討 論

輕度認(rèn)知障礙是相對(duì)于老年性癡呆而提出的一種具有不同轉(zhuǎn)歸方向的異質(zhì)性臨床綜合征。當(dāng)前的MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)基于1999年P(guān)etersen等的研究成果，經(jīng)過(guò)各國(guó)學(xué)者不斷的補(bǔ)充和完善，有望通過(guò)早期發(fā)現(xiàn)和早期干預(yù)MCI患者，達(dá)到延緩或阻止老年性癡呆發(fā)生發(fā)展的目的。CVR反映了腦血管的自動(dòng)調(diào)節(jié)能力，在受到外源性刺激或內(nèi)環(huán)境改變的時(shí)候，正常的CVR通過(guò)調(diào)節(jié)腦血管的舒張和收縮，使腦組織的灌注量能夠保持在一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的區(qū)域內(nèi)，然而當(dāng)各種血管性危險(xiǎn)因素作用于機(jī)體的時(shí)候，腦血流動(dòng)力學(xué)改變和CVR的損害相互影響，從而使相應(yīng)供血區(qū)域的腦組織功能異常的危險(xiǎn)性增加，有可能最終造成認(rèn)知儲(chǔ)備（cognitive reserve）的下降，因此CVR的異常與記憶力和某些認(rèn)知域的功能改變密切相關(guān)。Stefani等［8］報(bào)道多種癡呆亞型中，包括AD、VaD和混合性癡呆患者，血管反應(yīng)性檢測(cè)指標(biāo)Vm和BHI明顯降低，MMSE分值與BHI的減少顯著相關(guān)，癡呆患者腦血管病變是重要的致病因素。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)“未病防病，已病防變”的理念與MCI的研究初衷非常吻合，特別在目前尚無(wú)實(shí)質(zhì)性逆轉(zhuǎn)老年性癡呆病情進(jìn)展的特效藥物及治療方法的情況下，可以充分發(fā)揮中醫(yī)藥的理論及臨床優(yōu)勢(shì)［9］。近年來(lái)中醫(yī)學(xué)者從理論、實(shí)驗(yàn)及臨床等方面對(duì)MCI進(jìn)行了不斷的探索，認(rèn)為MCI是一種綜合性病理狀態(tài)，病因繁多且發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多變，預(yù)后也大相徑庭。MCI的發(fā)病機(jī)制可能是老齡化的特殊身體狀況，容易產(chǎn)生負(fù)面的情志變化，導(dǎo)致氣機(jī)逆亂，髓海、肝腎等臟腑日久虛乏，挾雜瘀、痰、火、毒等病理產(chǎn)物，促使本病的發(fā)生和發(fā)展。MCI的主要病機(jī)以本虛標(biāo)實(shí)為主，在中醫(yī)證候分型中以虛實(shí)夾雜的氣虛血瘀型為常見(jiàn)，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)堅(jiān)持“同病異治”和“異病同治”的客觀辨證施治原則，對(duì)于體質(zhì)各異的不同患者，罹患同一種疾病的發(fā)病機(jī)制有較大差異，因此有必要在客觀化研究的基礎(chǔ)上，對(duì)相關(guān)證型的病理機(jī)制做更深層次的分析。本課題研究表明，氣虛血瘀型MCI患者存在較為顯著的腦血流動(dòng)力學(xué)改變。腦動(dòng)脈硬化及腦血管狹窄有相當(dāng)高的檢出率，同時(shí)BHI與ERP也具有顯著的相關(guān)性。ERP是有效評(píng)價(jià)認(rèn)知功能的神經(jīng)電生理學(xué)指標(biāo)，可以定量研究記憶和認(rèn)知等神經(jīng)心理活動(dòng)，相較MMSE具有更高的敏感性，可以更客觀反映BHI異常造成的認(rèn)知功能損害的程度。同時(shí)高血壓、糖尿病、高血脂、高血黏度和吸煙等血管性危險(xiǎn)因素，作為公認(rèn)的VaD的高危因子，是影響AD發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素［10］。在氣虛血瘀型MCI患者中，血管性危險(xiǎn)因素可能通過(guò)對(duì)腦血流動(dòng)力學(xué)的影響，造成認(rèn)知功能的異常。本研究觀察到腦動(dòng)脈硬化、高血壓以及高血黏度對(duì)BHI的影響非常顯著，而高血脂和高血糖等危險(xiǎn)因素，亦有可能分別通過(guò)單獨(dú)或協(xié)同效應(yīng)作用于腦血管，加快腦動(dòng)脈硬化的進(jìn)程，造成腦血管的彈性和順應(yīng)性下降，引起腦血管反應(yīng)能力下降，進(jìn)一步損害認(rèn)知功能。

本研究中，部分氣虛血瘀型MCI患者BHI在正常范圍，不排除原發(fā)性神經(jīng)病變的可能，而且中醫(yī)證型具有個(gè)體性差異，因此對(duì)于出現(xiàn)這種情況的原因，可能與最初的設(shè)計(jì)存在一定的不足有關(guān)，本研究末對(duì)氣虛證和血瘀證的權(quán)重積分做初始分類(lèi)和研究，對(duì)于此類(lèi)復(fù)合證候下的各個(gè)癥狀的貢獻(xiàn)值缺乏相關(guān)統(tǒng)計(jì)，未能區(qū)分證候的嚴(yán)重程度，造成BHI分布差異可能與氣虛及血瘀在發(fā)病機(jī)制中所占比重有關(guān)，有待今后的工作中進(jìn)一步深入研究。

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