時(shí)淑珍 付靜 董笑洋

化療是晚期結(jié)直腸癌的主要治療方法，目前大腸癌的化療多主張用5-氟尿嘧啶(5-Fu)或類(lèi)似物為基礎(chǔ)的化療方案,一旦耐藥，晚期結(jié)直腸癌的療效將大為降低。雷替曲塞是一種喹唑啉葉酸鹽類(lèi)似物，通過(guò)抑制胸腺嘧啶合成酶起作用。與5-Fu相比，雷替曲塞具有更強(qiáng)的抗人結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞的活性及較輕毒性。本研究從2011年6月-2012年12月應(yīng)用雷替曲塞或5-Fu/亞葉酸鈣(LV) 聯(lián)合奧沙利鉑方案治療晚期結(jié)直腸癌40例，對(duì)其近期療效及不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取經(jīng)病理學(xué)證實(shí)的40例晚期結(jié)直腸癌患者，符合以下條件：年齡在25～70歲之間；有客觀可測(cè)量的腫瘤病灶；入組病例可以是初治或復(fù)治患者，初治患者為從未接受過(guò)化療或者輔助化療結(jié)束6個(gè)月后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者;復(fù)治患者為對(duì)腫瘤病灶做過(guò)1個(gè)化療方案無(wú)效（PD）或輔助化療結(jié)束6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者，未使用過(guò)奧沙利鉑，且已停用化療1個(gè)月以上；Karnofsky(KPS)評(píng)分≥70分，預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月以上；化療前檢查血常規(guī)、心肝腎功能基本正常。隨機(jī)分為兩組，治療組20例,其中男性16例，女性4例，中位年齡54歲;對(duì)照組20例其中男性15例，女性5例;中位年齡55歲。兩組患者在性別、年齡、KPS評(píng)分、病理、分期及原發(fā)灶是否手術(shù)方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）,具有可比性。

1.2 治療方法 治療組: 雷替曲塞(雷替曲塞注射液，江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司)3mg/m2d1;奧沙利鉑130mg/m2d1。對(duì)照組: 亞葉酸鈣200mg/m2d1-5；氟尿嘧啶375mg/m2d1-5；奧沙利鉑130mg/m2d1。兩方案均以21d為1周期，每2個(gè)周期評(píng)價(jià)療效及不良反應(yīng)。

1.3 療效及毒副反應(yīng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩(wěn)定（SD）和病情進(jìn)展（PD）。以CR+PR計(jì)算客觀有效率，以CR+PR+SD計(jì)算臨床獲益率。藥物的毒副反應(yīng)按NCI-CTC（3.0版）抗癌藥物不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析處理。療效和不良反應(yīng)用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 40例患者均可評(píng)價(jià)療效和不良反應(yīng)。治療組和對(duì)照組的有效率分別為45.0%(9/20) 和15.0%(3/20)，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.038）。臨床獲益率比較，2組分別是80.0%(16/20)和50.0%（10/20）,兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.047），見(jiàn)表1。

表1 治療組和對(duì)照組近期療效比較[n(%)]

2.2 不良反應(yīng) 兩組主要不良反應(yīng)有嘔吐、骨髓抑制、疲勞、周?chē)窠?jīng)毒性、轉(zhuǎn)氨酶增高、脫發(fā)及腹瀉。其中治療組轉(zhuǎn)氨酶升高率高于對(duì)照組，對(duì)照組嘔吐發(fā)生率高于治療組，但均無(wú)明顯差異（P＞0.05）。

3 討論

雷替曲塞是英國(guó)Zeneca公司開(kāi)發(fā)的一種喹唑啉葉酸鹽類(lèi)似物，于 1996年在英國(guó)上市。它屬于細(xì)胞毒抗癌藥物，通過(guò)抑制胸腺嘧啶合成酶(TS)起作用。它還能通過(guò)還原型葉酸甲氨蝶呤細(xì)胞膜載體被細(xì)胞主動(dòng)攝取，進(jìn)入細(xì)胞后能快速完全地被葉酸基聚谷氨酸合成酶代謝為一系列多聚谷氨酸類(lèi)化合物。這些多聚谷氨酸類(lèi)化合物是比雷替曲塞更強(qiáng)的TS抑制劑，能夠抑制細(xì)胞DNA 的合成，并且在細(xì)胞內(nèi)潴留長(zhǎng)時(shí)間地發(fā)揮細(xì)胞毒作用。

雷替曲塞對(duì)于晚期結(jié)直腸癌的療效已被證實(shí)。國(guó)外多項(xiàng)大型Ⅱ期及Ⅲ期臨床試驗(yàn)[1-3]均證實(shí)，雷替曲塞對(duì)比5-Fu/LV方案的療效相當(dāng)，但其引起的黏膜炎可以降至最低限度，甚至可避免發(fā)生，含雷替曲塞的給藥方案療效確切，簡(jiǎn)便易行。

多項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，奧沙利鉑聯(lián)合雷替曲塞方案治療晚期結(jié)直腸癌的RR在16%～54%，中位PFS為4～10.3個(gè)月,中位總生存時(shí)間(OS)為 9～14.8 個(gè)月[4-5]。

本研究中，治療組和對(duì)照組的有效率分別為45.0%(9/20)和15.0%(3/20)，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.038）。臨床獲益率比較，2 組分別是 80.0%(16/20)和 50.0%（10/20）,兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.047）。提示雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑較傳統(tǒng)的5-FU/CF聯(lián)合奧沙利鉑方案能使患者獲益更多。

與雷替曲塞相關(guān)的不良事件主要是中性粒細(xì)胞減少和轉(zhuǎn)氨酶升高。兩組主要不良反應(yīng)有嘔吐、骨髓抑制、疲勞、周?chē)窠?jīng)毒性、轉(zhuǎn)氨酶增高、脫發(fā)及腹瀉。其中治療組轉(zhuǎn)氨酶升高率高于對(duì)照組，對(duì)照組嘔吐發(fā)生率高于治療組，但均無(wú)明顯差異（P＞0.05）。

綜上所述，雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑方案為晚期結(jié)直腸癌有效的姑息治療方案，尤其是5-FU類(lèi)藥物治療失敗的患者，更值得參考應(yīng)用。

[1]Pazdur R,Vincent M. Raltitrexed(Tomudex) versus 5-fluorouracil and leucovorin(5-Fu+LV) in patients with advanced colorectal cancer(ACC):results of a randomized，multicenter,North American trial [C].Denver:Proc Am Soc,1997:a801.

[2]Cocconi G,Cunningham D,Van Cutsem E,et al.Open，randomized，multicenter trial of raltitrexed versus fluorouracil plus high-dose leucovorin in patients with advanced colorectal cancer.Tomudex Colorectal Cancer Study Group[J].J Clin Oncol,1998，16(9): 2943-2952.

[3]Maughan T,James R,Kerr D，et al.Excess treatment related deaths and impaired quality of life show raltitrexed is inferior to infusional 5-Fu regimen in the palliative chemotherapy of advanced colorectal cancer(CRC):final results of MRC CR06[J].Ann Oncol,2000,11（Suppl 4）:a1850.

[4]Cortinovis D,Bajetta E,Di Bartolomeo M，et al. Raltitrexed plus oxaliplatin in the treatment of metastatic colorectal cancer [J].Tumori,2004,90(2):186-191.

[5]Laudani A,Gebbia V,Leonardi V，et al.Activity and toxicity of oxaliplatin plus raltitrexed in 5-fluorouracil-refractory metastatic colorectal adeno-carcinoma[J].Anticancer Res,2004,24(2C):1139-1142.