袁斌 郭曉麗 李斕

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤鼻型 (extranodal NK/ T-cell lymphoma，nasal type，ENK-TCL)是非霍奇金淋巴瘤的一個(gè)亞型。主要表現(xiàn)為面部中線結(jié)構(gòu)的毀損性破壞，最常見(jiàn)的部位是鼻、副鼻竇和腭部，具有極高的侵襲性。臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，常以鼻塞、鼻部新生物、腭部潰瘍等癥狀起病，病情易于復(fù)發(fā)且對(duì)化療藥物容易產(chǎn)生耐藥，預(yù)后很差。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，對(duì)該病的認(rèn)識(shí)和診斷水平得到了很大提高。本文就我院2009年1月-2011年10月診治的5例ENK-TCL患者的臨床資料進(jìn)行分析總結(jié)，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]（1）病變發(fā)生在鼻腔、面部中線、皮膚、胃腸道、睪丸、肺和其他軟組織；（2）原位雜交檢測(cè)EBER陽(yáng)性；（3）病變部位彌漫性異型淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，伴有血管中心浸潤(rùn)性生長(zhǎng)和顯著的壞死是重要的組織學(xué)特征；（4）免疫學(xué)表型：CD56（+）、cCD3（+）、TIA-1（+）或顆粒酶B（+），CD20（-）。其中病理組織學(xué)和免疫表型是主要診斷依據(jù)。

1.2 一般資料 5例患者均為男性，年齡27～55歲，平均年齡(37.6±9.52)歲，病程1～37個(gè)月。臨床表現(xiàn)常見(jiàn)鼻塞、咽痛、鼻咽部新生物，伴發(fā)熱、消瘦。我院5例患者鼻咽部新生物4例，鼻塞/鼻衄3例，咽痛2例，進(jìn)食/水反流2例，腭部潰瘍1例，聽(tīng)力下降1例，皮膚包塊1例，發(fā)熱3例，消瘦4例。

Ann Arbor分期：ⅡE期1例，ⅢE期2例，ⅣE期2例。有B癥狀4例。鼻、咽腔檢查可見(jiàn)不同程度黏膜糜爛，伴膿性分泌物，可見(jiàn)潰瘍或肉芽腫性增生。5例患者HBV-CAIgG均陽(yáng)性。4例LDH升高。經(jīng)免疫組化最終明確診斷為ENK-TCL。見(jiàn)表1。

表1 5例患者組織活檢免疫組化

1.3 研究方法 收集其臨床資料，詳細(xì)分析5例患者的臨床表現(xiàn)、輔助檢查、治療情況及追蹤結(jié)果。

1.4 治療情況 5例患者2例放棄治療，1例行CHOP方案化療1d放棄治療；1例LE-GCD方案化療2個(gè)療程，放療方案不詳；1例 EPOCH聯(lián)合培門(mén)冬酶 3個(gè)療程、CHOP方案3個(gè)療程，隨后放療，區(qū)域?yàn)殡p側(cè)上頜竇、篩竇、咽旁間隙、鼻咽部、鼻腔、軟腭及部分硬腭、口咽，雙側(cè)淋巴結(jié)引流區(qū)?？倓┝?000cGy。

1.5 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[2]在放療或化療結(jié)束1個(gè)月內(nèi)進(jìn)行評(píng)價(jià)，根據(jù)WHO的療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解（CR）指腫瘤完全消失，部分緩解（PR）指腫瘤縮小50%以上，穩(wěn)定（SD）指腫瘤縮小不足50%或增大未超過(guò)25%，進(jìn)展（PD）指腫瘤增大超過(guò)25%或出現(xiàn)新的病變。

2 結(jié)果

2.1 追蹤結(jié)果 按WHO實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解（CR）1例，部分緩解（PR）1例，死亡3例。死亡患者中ⅢE期2例，ⅣE期1例，自然病程均小于6個(gè)月。

3 討論

ENK-TCL是2007年WHO的造血與淋巴組織腫瘤分類(lèi)中的一個(gè)獨(dú)立類(lèi)型，約80%來(lái)源于NK細(xì)胞，10%～30%來(lái)源于NK樣T細(xì)胞；主要見(jiàn)于東南亞國(guó)家或地區(qū)，中南美洲也較為常見(jiàn)；好發(fā)于成年男性，中位年齡45歲；男、女發(fā)病的比例為2～3.6∶1[3-4]。本組病例均為男性；平均年齡37.6歲較輕，與病例數(shù)少有關(guān)。病因及發(fā)病機(jī)制并不完全明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其與EB病毒密切相關(guān)，EBV陽(yáng)性檢出率在鼻型為23.81%～71.4%[5-6]。本組5例患者EBV-CAIgG均陽(yáng)性。

病理形態(tài)以多樣性為特點(diǎn)，大多數(shù)由小到中等大的異形淋巴細(xì)胞組成，組織壞死和血管破壞均為診斷ENK-TCL必備條件。由于幾乎100%的病例可檢出EB病毒的隱性感染，采用原位雜交檢測(cè)EB病毒編碼的小分子mRNA的方法使用最為普遍，敏感性高，是病理診斷的極其有價(jià)值的檢測(cè)手段。

ENK-TCL存在多種染色體核型異常，包括8、20和X染色體短臂的獲得以及6、11、13和17染色體長(zhǎng)臂的缺失，其中6q缺失最常見(jiàn)，于90%以上的NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者，但并非特異性基因改變[7-9]。本組患者1例行染色體檢查結(jié)果正常。

由于鼻部解剖結(jié)構(gòu)的限制，常常難以獲取足夠組織來(lái)明確診斷，因此，多點(diǎn)取材是很必要的。影像學(xué)(如CT、MRI及PET-CT)對(duì)本病的診斷也有重要作用，更重要的作用在于臨床分期，而臨床分期直接決定治療手段和預(yù)后。本組5例患者均有鼻咽部病變，1例合并皮膚病變，最終通過(guò)病理組織及免疫表型確診。

ENK-TCL的臨床分期尚待完善。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院對(duì)Ann Arbor分期予以修正，提出如下分期系統(tǒng)：將Ann Arbor分期中的IE期劃分為局限期IE和廣泛期IE，前者指病變局限于鼻腔，未侵及周?chē)徑鞴?；廣泛期IE是指腫瘤超出原發(fā)結(jié)節(jié)部位，直接侵犯周?chē)鞴?，但未合并淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；I～I(xiàn)V期仍然沿用Ann Arbor分期。本組5例患者ⅡE期1例，ⅢE期2例，ⅣE期2例。根據(jù)治療結(jié)果不同，有研究者提出了一個(gè)新的分期系統(tǒng)：局限性病變（Ⅰ/Ⅱ期UTA ENK-TCL，無(wú)侵犯依據(jù)）和廣泛性病變（Ⅰ/Ⅱ期合并局部侵犯或Ⅲ/Ⅳ期UTA ENK-TCL，和非UTA ENK-TCL）[10-11]。本組5例患者按新的分期系統(tǒng)劃分則均屬于廣泛性病變。

盡管部分研究顯示國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI）不能較好預(yù)測(cè)結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者的預(yù)后，但多數(shù)研究提示IPI分值低的患者預(yù)后較好。對(duì)于早期患者，鼻旁侵犯也可作為有用的預(yù)測(cè)因素。有文獻(xiàn)報(bào)道，B癥狀、LDH增高、鐵蛋白高、貧血和單純化療分別提示本病預(yù)后不良[12]。Lee等[13]研究結(jié)果較有影響，為了研究本病的預(yù)后預(yù)測(cè)模式，研究者回顧性分析來(lái)自多中心的病例資料共262 例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：“B”(盜汗，發(fā)熱，體重減輕) 癥狀、Ann Arbor分期≥III期、LDH水平高于正常、局部淋巴結(jié)受侵（N1～N3，非M1，基于TNM分期系統(tǒng)）為4個(gè)預(yù)后影響因素，與國(guó)際預(yù)后指數(shù)(IPI)相比，更能夠反映預(yù)后情況。運(yùn)用此項(xiàng)研究結(jié)果，4個(gè)指標(biāo)符合一項(xiàng)記1分，0分為低危，1分為中低危，2分為中高危，3、4分為高危，本組5例患者1例中高危，4例高危。

本病臨床過(guò)程呈高度侵襲性，預(yù)后差。由于本病少見(jiàn)，缺乏前瞻隨機(jī)對(duì)照研究的結(jié)果，目前尚無(wú)最佳的治療模式。大多數(shù)專(zhuān)家認(rèn)為對(duì)于Ⅰ～Ⅱ期的局限期患者采用放療為主的綜合治療方案，Ⅲ～Ⅳ期患者化療后可輔以原發(fā)部位放療；晚期、難治性和復(fù)發(fā)病例可予以干細(xì)胞支持的大劑量化療或姑息化療+原發(fā)部位放療。放療主要用于Ⅰ～Ⅱ期患者，采用對(duì)穿野覆蓋鼻腔、鼻旁竇、鼻咽和韋氏環(huán)40～50Gy，有頸部淋巴結(jié)侵犯加頸區(qū)照射。在化療方案方面，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化療方案?？梢钥紤]在初始治療時(shí)進(jìn)行自體干細(xì)胞支持下的高劑量化療[14-15]?？傮w來(lái)說(shuō)含蒽環(huán)類(lèi)藥物的方案療效不夠理想，國(guó)內(nèi)報(bào)道的資料顯示含左旋門(mén)冬酰胺酶（L-ASP）等藥物聯(lián)合化療的相對(duì)效果較佳。目前，非蒽環(huán)類(lèi)方案已經(jīng)成為國(guó)際上治療NK/T細(xì)胞淋巴瘤的主流。Yong等[16]報(bào)道，對(duì)于CHOP方案無(wú)效的難治ENK-TCL患者使用含L-ASP的方案化療有著較高CR率。文獻(xiàn)報(bào)道含有L-ASP的SMILE方案是一種有效方案[17]。另一項(xiàng)針對(duì)晚期和復(fù)發(fā)的ENK-TCL，SMILE方案也正在東亞地區(qū)的部分國(guó)家和地區(qū)中展開(kāi)研究，已有I期臨床研究部分結(jié)果報(bào)道[18]。本組堅(jiān)持治療的2例患者均采用放療聯(lián)合含有L-ASP的化療方案，1例獲得CR，1例獲得PR。造血干細(xì)胞移植治療ENK-TCL仍然處于探索階段。自體[15,18-19]或異體干細(xì)胞移植[19-20]對(duì)于鼻外或晚期鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者可能提供了一個(gè)有效的治療方案?；诒静』熜Ч芳?，采用靶點(diǎn)治療無(wú)疑是進(jìn)一步提高療效的希望所在。國(guó)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)ENK-TCL存在NF-κB信號(hào)通路的上調(diào)，可能會(huì)干擾腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡導(dǎo)致耐藥，EB病毒的參與可能是重要的上游激活因素。由于NF-κB在NK細(xì)胞白血病/淋巴瘤細(xì)胞中被誘導(dǎo)激活，因此NF-κB抑制物已用于體外試驗(yàn)[21]。硼替佐米作為一個(gè)蛋白酶體抑制劑，具有干擾NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)的作用。此外還有多種NF-κB的小分子抑制劑正處于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)之中。

綜上所述，ENK-TCL是一種惡性程度較高的淋巴瘤亞型。我們通過(guò)對(duì)本組5例患者臨床資料分析，加深對(duì)本病臨床表現(xiàn)、病理及治療等多方面的認(rèn)識(shí)，在今后的工作中能夠?qū)Ρ静∽龀鲈缙谠\斷，選擇合理有效的治療方案，提高患者生存率。

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