由中科院昆明動物所動物模型與人類疾病機理重點實驗室、深圳華大基因研究院等單位合作完成的破譯樹鼩基因組研究工作于2013年2月在《自然·通訊》（Nature Communications）雜志上在線發(fā)表。研究人員通過完成高質(zhì)量的樹鼩（Tupaia belangeri chinensis）全基因組測序及比較基因組分析，闡明了其系統(tǒng)分類地位和相關(guān)生物學(xué)特征的遺傳基礎(chǔ)，尤其是樹鼩用于若干重要疾病如HBV、HCV感染以及抑郁癥模型創(chuàng)建的遺傳學(xué)基礎(chǔ)。該研究將能推動樹鼩應(yīng)用于生物醫(yī)藥的系統(tǒng)研究。

樹鼩是一種分布于南亞、東南亞及我國西南地區(qū)的小型哺乳類動物。由于其個體較小，繁殖周期較短，養(yǎng)殖成本低以及與靈長類動物近的親緣關(guān)系，一直被提議作為新型實驗動物用于生物醫(yī)學(xué)研究。然而，關(guān)于樹鼩的分類地位尚存爭議。大部分基于核DNA序列的研究支持樹鼩是靈長動物的近緣旁系群，而絕大部分基于線粒體DNA序列的研究卻顯示樹鼩與兔形目動物的親緣關(guān)系更為密切。

研究人員利用二代測序技術(shù)完成了一只來自云南的樹鼩的全基因組測序，總覆蓋度高達79X。之后與多個物種基因組進行了比較分析，從全基因組基因序列比較角度重構(gòu)了樹鼩與其他物種的系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系，證實了樹鼩與靈長類親緣關(guān)系最為接近。這一研究結(jié)果從基因組水平上解決了樹鼩分類學(xué)方面的爭論，為其在很多方面代替非人靈長類動物作為實驗動物模型提供了重要依據(jù)。經(jīng)過進一步分析樹鼩與靈長類之間的遺傳學(xué)關(guān)系，研究人員共鑒定出 28個樹鼩與靈長類共有的功能性基因。之前的研究認(rèn)為這些基因?qū)凫`長類所特有。

通過對樹鼩基因家族的系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)樹鼩基因組中很多基因家族發(fā)生了擴張，例如免疫球蛋白λ輕鏈（IGLV）基因家族等。IGLV基因家族的擴張，將會阻止并消除病原菌。此外，樹鼩基因組中出現(xiàn)了一些假基因和基因丟失現(xiàn)象，比如前列腺特異性轉(zhuǎn)谷氨酰酶4基因（TGM4）參與調(diào)節(jié)精液凝結(jié)的形成和溶解，在精子競爭中發(fā)揮作用，其丟失可能與樹鼩的求偶體系吻合。研究人員還發(fā)現(xiàn)有一些重要功能基因出現(xiàn)了提前終止或者移碼突變。這些現(xiàn)象較好地解釋了某些樹鼩的特定生物學(xué)特性。

樹鼩具有很高的腦體質(zhì)量比，并且其腦部結(jié)構(gòu)發(fā)育和靈長類十分相似，常被用于抑郁癥的研究。在本研究中，研究人員在樹鼩基因組中共鑒定出 23個已知的神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白。有研究表明，某些神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白是抗抑郁藥物的重要靶點，可以通過抑制其活性實現(xiàn)對抑郁病患者的治療。樹鼩基因組中發(fā)現(xiàn)的這種完整而保守的神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白為樹鼩作為社會競爭失敗導(dǎo)致的抑郁癥模型研究，以及抗抑郁藥物研制提供了重要依據(jù)。

與靈長類相似，樹鼩具有發(fā)育良好的視覺系統(tǒng)、色彩分辨能力和眼睛構(gòu)造。目前被用于近視模型創(chuàng)制。研究人員通過對樹鼩視覺相關(guān)基因進行了全面分析，解析了其遺傳學(xué)基礎(chǔ)。研究表明，相比于人類，樹鼩基因組中包含絕大多數(shù)與人類同源的視覺相關(guān)基因，但缺少了兩種中波長視蛋白基因。中波長視蛋白是視錐細胞的綠光感受器，在較高級的靈長動物中與短波長視蛋白、長波長視蛋白共同形成三元色色彩分辨能力，樹鼩的這一基因缺失說明其與低等靈長類一樣，是二元色視覺動物。另外，與夜間視覺相關(guān)的視紫紅質(zhì)基因發(fā)生了快速進化，這與樹鼩晝行性特征相一致。

乙肝和丙肝是重大的傳染病。很多報道表明人類乙肝病毒和丙肝病毒能夠感染樹鼩，因此樹鼩也常被用于HBV和HCV病毒感染的動物模型研究。通過對樹鼩的免疫系統(tǒng)相關(guān)基因進行研究，發(fā)現(xiàn)與乙肝及丙肝病毒感染相關(guān)的基因，在人類和樹鼩中具有高度一致性，但樹鼩基因組中出現(xiàn)了DDX58基因的缺失。DDX58基因在NF-kB通路的激活中具有重要作用，可產(chǎn)生針對病毒的干擾素。推測該基因功能的缺失可能與樹鼩的易感有關(guān)。乙肝病毒是雙鏈DNA病毒，也是一種反轉(zhuǎn)錄病毒，其反轉(zhuǎn)錄過程通過病毒自身的DNA聚合酶進行。TRIM5是一種宿主限制性因子，能夠阻止反轉(zhuǎn)錄的進行，在人類基因組中與其他幾個基因形成基因簇，能夠抑制HBV的活性。而在樹鼩基因組中，該基因存在5個串聯(lián)重復(fù)拷貝，其中一個具有CypA逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座插入，形成了TrimCyp嵌合轉(zhuǎn)錄體，這種現(xiàn)象僅發(fā)生在少數(shù)靈長類中，在限制逆轉(zhuǎn)錄病毒活性中具有重要意義。

此外，研究人員還對樹鼩基因組中的藥物作用靶點基因進行了研究，例如細胞色素 P450超家族能夠編碼一些與藥物代謝、活化和相互作用相關(guān)的一些酶。樹鼩擁有與人類非常接近的細胞色素 P450超家族的組成結(jié)構(gòu)和基因一致性。研究人員對人類和樹鼩的肝炎藥物靶點基因進行研究后發(fā)現(xiàn)二者同源度很高。這種藥物靶點以及相關(guān)信號通路的保守性，使得樹鼩更好的用于評價用于藥物分布、藥物靶點、藥代動力學(xué)以及藥物副作用研究。

該工作得到中科院、科技部和云南省的支持。原文鏈接http://www.nature.com/ncomms/journal/v4/n2/full/ncomms2416.html