韓 晶

急性缺血性腦卒中是神經(jīng)科常見疾病，其致殘率及致死率居高不下。醫(yī)學(xué)理論和臨床實(shí)踐都認(rèn)為，超早期溶栓治療是本病治療的關(guān)鍵。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，符合適應(yīng)證的急性缺血性卒中患者起病3h內(nèi)靜脈應(yīng)用rt-PA溶栓治療效果優(yōu)于抗血小板和抗凝治療等藥物(Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù))［1］。為使更多患者獲益，本研究對(duì)比發(fā)病在3h內(nèi)與發(fā)病在3h～4.5h之間的急性缺血性腦卒中患者應(yīng)用rt-PA靜脈溶栓治療，并觀察其臨床療效及安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 研究對(duì)象 選擇2011年5月～2013年3月在我科收治的發(fā)病時(shí)間在4.5h內(nèi)的急性腦梗死患者41例，分為2組(A組發(fā)病距溶栓時(shí)間＜3h、B組發(fā)病距溶栓時(shí)間3～4.5h)(見表1)。

1.1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 參照2010年《中國腦血管病防治指南》［2］:(1)年齡18～80歲;(2)臨床癥狀符合缺血性腦血管病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)病時(shí)間在4.5h以內(nèi);(3)NIHSS評(píng)分4～24分之間，癥狀持續(xù)1h以上，溶栓神經(jīng)功能缺失情況無明顯改善;(4)腦CT已排除顱內(nèi)出血，且無早期大面積腦梗死影像學(xué)改變;(5)患者家屬簽署知情同意書。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 參照2010年《中國腦血管病防治指南》［2］:(1)既往有顱內(nèi)出血，包括可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血;近3m有頭部外傷史;近3w內(nèi)有胃腸或泌尿系統(tǒng)出血;近2w內(nèi)進(jìn)行過大的外科手術(shù);近lw內(nèi)有在不易壓迫止血部位的動(dòng)脈穿刺。(2)近3m內(nèi)有腦梗死或心肌梗死史，但不包括陳舊小腔隙梗死而未遺留神經(jīng)功能體征。(3)嚴(yán)重心、肝、腎功能不全或嚴(yán)重糖尿病患者。(4)體檢發(fā)現(xiàn)有活動(dòng)性出血或外傷(如骨折)的證據(jù)。(5)已口服抗凝藥，且INR＞1.5;48h內(nèi)接受過肝素治療(APTT超出正常范圍)。(6)血小板計(jì)數(shù)低于100×109/L，血糖 ＜2.7mmol/L。(7)血壓:收縮壓 ＞180mm Hg，或舒張壓＞100mm Hg。(8)妊娠。(9)不合作。

1.2 治療方法 兩組均靜脈給予rt-PA(愛通立:Actilyse，rt-PA，德國 Boeh ringer lngelheim 公司生產(chǎn))總量 0.9mg/kg，最大量90mg，總量的10%靜脈推注1min，其余的90%加入生理鹽水200ml靜脈滴注，維持60min;24h后經(jīng)頭部CT證實(shí)無出血后，口服拜阿司匹林100mg+氯吡格雷75mg/d，共14d，并輔以腦保護(hù)制劑治療。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 溶栓治療前和治療后2h、24h、7d、14d后分別對(duì)患者進(jìn)行NIHSS評(píng)分，并根據(jù)全國第四屆腦血管病會(huì)議通過的“腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(1995)”判定療效。(1)基本治愈:功能缺損評(píng)分減少91% ～100%，病殘程度0級(jí);(2)顯著進(jìn)步:功能缺損評(píng)分減少46% ～90%，病殘程度為1～3級(jí);(3)進(jìn)步:功能缺損評(píng)分減少18% ～45%;(4)無變化:功能缺損評(píng)分減少17%左右;(5)惡化:功能缺損評(píng)分減少或增多18%以上。并且記錄靜脈溶栓組治療后24h內(nèi)的不良反應(yīng)。治療90d時(shí)進(jìn)行改良Rankin量表評(píng)分及總有效率評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件，統(tǒng)計(jì)方法為χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)。臨床神經(jīng)功能缺損評(píng)分用±s表示，以 P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效評(píng)價(jià) 見表2、表3。

2.2 不良反應(yīng) 見表4。治療后90d兩組改良Rankin量表評(píng)分，分別為1.58 ±1.25 和 2.20 ±1.52，P=0.17(P ＞0.05)，兩組無顯著差異。

表1 兩組患者基本情況對(duì)比

表2 兩組治療前和治療后不同時(shí)間點(diǎn)NIHSS評(píng)分比較

表3 兩組患者治療后90d臨床療效比較

表4 兩組溶栓后不良反應(yīng)對(duì)比

A組發(fā)生2例出血性梗死，均為非癥狀性出血，溶栓后24h頭部CT檢查均無出血改變;溶栓后7d復(fù)查頭部CT發(fā)現(xiàn)1例為左側(cè)額顳葉梗死灶內(nèi)小片狀高密度影，1例為右側(cè)底節(jié)區(qū)、放射冠梗死灶內(nèi)點(diǎn)灶出血，治療后14d復(fù)查頭部CT兩者血腫均基本吸收，未對(duì)病情及預(yù)后造成影響。B組發(fā)生1例因大面積腦梗死伴腦疝形成死亡，為溶栓治療不成功。

3 討論

腦血管病是導(dǎo)致人類死亡的三大主要疾病之一，急性腦梗死80%～90%是血栓阻塞腦動(dòng)脈所致。腦梗死發(fā)生后，梗死區(qū)域的腦細(xì)胞一部分發(fā)生壞死，另一部分腦細(xì)胞發(fā)生可逆的缺血損傷，形成所謂的缺血半暗帶［3～5］。1984年Lassen等［6］研究認(rèn)為，缺血半暗帶僅存在于腦動(dòng)脈阻塞后1～3h內(nèi)，為溶栓治療奠定了時(shí)間基礎(chǔ)。腦梗死超早期治療關(guān)鍵是搶救缺血半暗帶，搶救缺血半暗帶關(guān)鍵是超早期溶栓治療。rt-PA是國際公認(rèn)效果比較好的溶栓藥［7］。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，符合適應(yīng)證的急性缺血性卒中患者起病3h內(nèi)靜脈應(yīng)用rt-PA溶栓治療效果優(yōu)于抗血小板和抗凝治療等藥物(Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù))［1］。2008年歐洲急性腦卒中協(xié)作研究Ⅲ證明，與安慰劑相比，在急性腦梗死癥狀出現(xiàn)后的3.0～4.5h，靜脈應(yīng)用rt-PA可顯著改善患者的臨床預(yù)后，并且安全有效，從而使溶栓治療進(jìn)一步擴(kuò)大了時(shí)間窗［8］。目前我國相關(guān)研究及報(bào)道較少，故本研究對(duì)發(fā)病時(shí)間在3h內(nèi)及3～4.5h的超早期腦梗死溶栓治療的療效及安全性進(jìn)行對(duì)比性研究。

從表2可以看出，rt-PA治療后2h，A、B兩組患者平均NIHSS評(píng)分就均有所下降，治療后24h、7d和14d，患者平均NIHSS評(píng)分進(jìn)行性下降，較溶栓前相比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.01)，但兩組在同一時(shí)間點(diǎn)(2h、24h、7d、14d)的 NIHSS 評(píng)分無顯著差異(P＞0.05)。治療后90d改良Rankin量表評(píng)分分別為1.58 ±1.25 和 2.20 ±1.52，P=0.17(P ＞0.05)，治療總有效率達(dá)分別達(dá) 73.07%和66.67%(χ2=0.01，P ＞0.05)，兩組均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。以上表明rt-PA治療3～4.5h超早期腦梗死療效顯著，與治療3h內(nèi)腦梗死療效無顯著差異。

該研究中死亡1例，發(fā)生在B組，為前循環(huán)大面積腦梗死，死亡原因考慮為原發(fā)病所致，溶栓不成功，未見顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化。rt-PA最常見的并發(fā)癥即發(fā)生出血，本研究中A組牙齦出血6例，無上消化道出血病例;B組牙齦出血3例，上消化道出血1例，兩組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。顱內(nèi)出血是溶栓治療最嚴(yán)重的并發(fā)癥，分實(shí)質(zhì)性腦出血和出血性梗死。ATLANTIS、ECASS、NINDS 研究的綜合分析表明［9］，rt-PA 越早使用獲益越多，尤其是在發(fā)病90min內(nèi)使用效果最佳，rt-PA靜脈應(yīng)用的時(shí)間窗可延遲到4.5h，超過4.5h病死率則會(huì)明顯增加。本研究中A組發(fā)生出血性梗死2例，為非癥狀性出血，均在溶栓后7d復(fù)查頭部CT時(shí)發(fā)現(xiàn)，溶栓后14d復(fù)查頭部CT血腫均基本吸收，未對(duì)病情及預(yù)后造成影響。顱內(nèi)繼發(fā)出血的原因可能是:(1)缺血后血管壁損傷，當(dāng)血管再通、血流恢復(fù)后引起血液外滲。(2)血栓形成后繼發(fā)纖溶亢進(jìn)。溶栓、抗凝、抗血小板治療影響止血凝血功能。(3)顱內(nèi)出血的發(fā)生及嚴(yán)重程度，還與溶栓時(shí)間早晚、藥物劑量，合用抗凝藥及血壓過高等有關(guān)，時(shí)間越晚，劑量越大，血壓越高越易發(fā)生出血。但本研究中B組并未出現(xiàn)顱內(nèi)出血，故在對(duì)發(fā)病時(shí)間在3～4.5h內(nèi)適合溶栓的患者給予rt-PA治療是安全可行的。因此，只要嚴(yán)格控制溶栓時(shí)間、患者病情、rt-PA劑量等，將rt-PA溶栓治療超早期腦梗死時(shí)間窗放寬至4.5h可以取得很好的效果，腦出血的發(fā)生并不因此增加。與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致［8］。

該研究中A、B兩組患者在溶栓過程中均出現(xiàn)頭痛、嘔吐、煩躁、血壓升高，急查頭部CT未見出血，給予鎮(zhèn)靜、降壓對(duì)癥治療后癥狀逐漸消失，考慮缺血再灌注損傷所致可能性大。缺血再灌注損傷是溶栓治療的潛在危險(xiǎn)因素之一［10］，興奮性氨基酸增多，鈣超載、自由基大量生成等在再灌注損傷中起著重要作用。因此溶栓前后應(yīng)用興奮性氨基酸受體拮抗劑及合并應(yīng)用鈣拮抗劑及自由基清除劑，可減少或避免再灌注損傷［11］。

通過本研究證實(shí)，超早期腦梗死溶栓時(shí)間延長至3～4.5h是安全有效的。因此為了使更多患者得到超早期溶栓治療，對(duì)基層醫(yī)院及社區(qū)群眾開展靜脈溶栓健康宣教、120急救中心綠色通道的開通及多學(xué)科合作，增加患者對(duì)急性腦梗死溶栓治療的認(rèn)識(shí)及減少患者的院內(nèi)延遲時(shí)間，最大程度地減少患者的致死致殘發(fā)生有待進(jìn)一步完善。

［1］Gubitz G，Sandercock P.Acute ischaemic stroke［J］.BMJ，2000，320:692-696.

［2］中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010［J］.中華神經(jīng)科雜志，2010，43(2):146-153.

［3］Rohl L，Ostergaard L，Simonsen CZ，etal.Viability thresholds of ischemic penumber of hyperaeute stroke defined by perfusion-weighted MRI and apparent diffusion coefficient［J］.Stroke，2001，32(5):1140-1146.

［4］鐘高賢.腦梗死半暗帶的臨床界定［J］.國外醫(yī)學(xué)神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)分冊(cè)，2004，31(4):335.

［5］董 斌，羅其中，徐英輝.腦缺血半暗帶區(qū)研究進(jìn)展［J］.中華神經(jīng)外科疾病研究雜志，2005，4(1):90-92.

［6］王維治.神經(jīng)病學(xué)［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2006.738-739.

［7］鐘宗揚(yáng)，魏小賓，魏雪燕，等.再次急性腦梗死的不同時(shí)間窗rt-PA溶栓療效對(duì)比研究［J］.中國基層醫(yī)藥，2007，14(2):255-257.

［8］HackeW，Kaste M，Bluhmki E，etal.Thrombolysiswith alteplase3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke［J］.N Engl JMed，2008，359:1317-1329.

［9］Hacke W，Donnan G，F(xiàn)ieschi C，etal.Association of outcome with early stroke treatment:pooled analysis of ATLANTIS，ECASS，and NINDS rt.PA stroke trials［J］.Lancet，2004，363:768-774.

［10］田有勇，張?zhí)K明.超早期溶栓治療急性腦梗死的有效性和安全性［J］.國外醫(yī)學(xué)腦血管病分冊(cè)，1998，6:209-211.

［11］秦智勇.溶栓療法治療急性血栓性腦梗死的實(shí)驗(yàn)研究［J］.國外醫(yī)學(xué)腦血管疾病分冊(cè)，1998，6:31-34.